Insulin-like growth

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Gutenberg Open Science: Ceritinib-induced regression of an insulin-like growth factor-driven neuroepithelial brain tumor

Gutenberg Open Science: Ceritinib-induced regression of an insulin-like growth factor-driven neuroepithelial brain tumor

Received: 5 July 2019; Accepted: 28 August 2019; Published: 30 August 2019    Abstract: The insulin-like growth factor (IGF) pathway plays an important role in several brain tumor entities. However, the lack of inhibitors crossing the blood–brain barrier remains a significant obstacle for clinical translation. Here, we targeted the IGF pathway using ceritinib, an off-target inhibitor of the IGF1 receptor (IGF1R) and insulin receptor (INSR), in a pediatric patient with an unclassified brain tumor and a notch receptor 1 (NOTCH1) germline mutation. Pathway analysis of the tumor revealed activation of the sonic hedgehog (SHH), the wingless and integrated-1 (WNT), the IGF, and the Notch pathway. The proliferation of the patient tumor cells (225ZL) was inhibited by arsenic trioxide (ATO), which is an inhibitor of the SHH pathway, by linsitinib, which is an inhibitor of IGF1R and INSR, and by ceritinib. 225ZL expressed INSR but not IGF1R at the protein level, and ceritinib blocked the phosphorylation of INSR. Our first personalized treatment included ATO, but because of side effects, we switched to ceritinib. After 46 days, we achieved a concentration of 1.70 µM of ceritinib in the plasma, and after 58 days, MRI confirmed that there was a response to the treatment. Ceritinib accumulated in the tumor at a concentration of 2.72 µM. Our data suggest ceritinib as a promising drug for the treatment of IGF-driven brain tumors.
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The Insulin-Like Growth Factor 2 mRNA Binding Protein IMP2/IGF2BP2 is Overexpressed and Correlates with Poor Survival in Pancreatic Cancer

The Insulin-Like Growth Factor 2 mRNA Binding Protein IMP2/IGF2BP2 is Overexpressed and Correlates with Poor Survival in Pancreatic Cancer

10. Schaeffer, D.F.; Owen, D.R.; Lim, H.J.; Buczkowski, A.K.; Chung, S.W.; Scudamore, C.H.; Huntsman, D.G.; Ng, S.S.W.; Owen, D.A. Insulin-like growth factor 2 mRNA binding protein 3 (IGF2BP3) overexpression in pancreatic ductal adenocarcinoma correlates with poor survival. BMC Cancer 2010, 10, 59. [ CrossRef ] 11. Wachter, D.L.; Schlabrakowski, A.; Hoegel, J.; Kristiansen, G.; Hartmann, A.; Riener, M.O. Diagnostic value

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Insulin-like growth factor 1 stimulates the angiogenic activity of adipose tissue-derived microvascular fragments

Insulin-like growth factor 1 stimulates the angiogenic activity of adipose tissue-derived microvascular fragments

Angiogenesis in adipose tissue is promoted by insulin-like growth factor 1 signaling. We analyzed whether this regulatory mechanism also improves the angiogenic activity of adipose tissue–derived microvascular fragments. Murine adipose tissue–derived microvascular fragments were cultivated for 24 h in the University of Wisconsin (UW) solution supplemented with vehicle, insulin-like growth factor 1, or a combination of insulin-like growth factor 1 and insulin- like growth factor–binding protein 4. Subsequently, we assessed their cellular composition, viability, proliferation, and growth factor expression. Moreover, cultivated adipose tissue–derived microvascular fragments were seeded onto collagen–glycosaminoglycan scaffolds, which were implanted into dorsal skinfold chambers to study their vascularization and incorporation. Insulin-like growth factor 1 increased the viability and growth factor expression of adipose tissue–derived microvascular fragments without affecting their cellular composition and proliferation. Accordingly, scaffolds containing insulin-like growth factor 1–stimulated adipose tissue–derived microvascular fragments exhibited an enhanced in vivo vascularization and incorporation. These positive insulin-like growth factor 1 effects were reversed by additional exposure of adipose tissue–derived microvascular fragments to insulin-like growth factor–binding protein 4. Our findings indicate that insulin-like growth factor 1 stimulation of adipose tissue–derived microvascular fragments is suitable to improve their vascularization capacity.
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The mannose 6-phosphate/insulin-like growth factor 2 receptor mediates plasminogen-induced efferocytosis

The mannose 6-phosphate/insulin-like growth factor 2 receptor mediates plasminogen-induced efferocytosis

The plasminogen system is harnessed in a wide variety of physiological processes, such as fibri- nolysis, cell migration, or efferocytosis; and accordingly, it is essential upon inflammation, tissue remodeling, wound healing, and for homeostatic maintenance in general. Previously, we identi- fied a plasminogen receptor in the mannose 6-phosphate/insulin-like growth factor 2 receptor (M6P/IGF2R, CD222). Here, we demonstrate by means of genetic knockdown, knockout, and res- cue approaches combined with functional studies that M6P/IGF2R is up-regulated on the surface of macrophages, recognizes plasminogen exposed on the surface of apoptotic cells, and mediates plasminogen-induced efferocytosis. The level of uptake of plasminogen-coated apoptotic cells inversely correlates with the TNF- 𝛼 production by phagocytes indicating tissue clearance with- out inflammation by this mechanism. Our results reveal an up-to-now undetermined function of M6P/IGF2R in clearance of apoptotic cells, which is crucial for tissue homeostasis.
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Functional analysis of insulin-like growth factor binding protein -4 and -6 in transgenic mice

Functional analysis of insulin-like growth factor binding protein -4 and -6 in transgenic mice

In the 1960s, several laboratories made efforts to identify serum components with insulin-like effects on metabolism which were not neutralized by anti-insulin antibodies. These effects were designated nonsuppressible insulin-like activities (Froesch et al. 1963; Megyesi et al. 1974), which were ultimately shown to correspond to both IGF-I and IGF-II (Rinderknecht & Humbel 1976a). In the early 1970s, a polypeptide fraction with multiplication-stimulating activity for chicken embryo fibroblasts was described in calf serum (Pierson, Jr. & Temin 1972) and rat liver cell conditioned medium (Dulak & Temin 1973a; Dulak & Temin 1973b) This factor was then identified as IGF-II (Rinderknecht & Humbel 1978b). The initial purification of these disparate factors suggested that they had overlapping activities and the term insulin-like growth factor was proposed to signify their relationship to insulin and to emphasize their growth-promoting activities (Rinderknecht & Humbel 1976b). It is currently known that insulin-like peptides and their cellular receptors represent two superfamilies of regulatory proteins whose common ancestry extends back to early metazoan evolution. The involvement of these proteins in cellular anabolic processes is widespread throughout the animal world, where both ligand and receptor homologs are seen to regulate metabolite uptake, mitogenesis, synthetic and growth functions, and developmental processes (rev. in Kelley et al. 2002).
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In vitro und in vivo Untersuchungen zur Tumorigenität des Insulin-like growth factor 2 mRNA-binding protein 1 (IGF2BP1) : [kumulative Dissertation]

In vitro und in vivo Untersuchungen zur Tumorigenität des Insulin-like growth factor 2 mRNA-binding protein 1 (IGF2BP1) : [kumulative Dissertation]

Ribonukleinsäure(RNA)-bindende Proteine (RBPs) sind zentrale Regulatoren einer jeden Phase des RNA-Metabolismus. Der Lebenszyklus einer Boten-RNA (mRNA) kann bereits während der Transkription bis hin zu ihrem Abbau durch RBPs beeinflusst werden. Das Insulin-like growth factor 2 mRNA-binding protein 1 (IGF2BP1) gehört zu einer Familie stark konservierter RBPs und zeigt im Menschen einen onkofetalen Expressionscharakter. Durch seine regulierenden Wirkungen auf zahlreiche m-/RNAs, die eine wichtige Funk- tion in entwicklungsbiologischen Vorgängen erfüllen, kann IGF2BP1 im Embryo Einfluss auf zellbiologische Prozesse wie Wachstum, Teilung und Motilität nehmen. Andererseits kann seine Dysregulation im pathologischen Kontext einen ungünstigen Krankheitsverlauf fördern. Eine stark hochregulierte Expression von IGF2BP1 ist bereits in zahlreichen ma- lignen Neoplasien unterschiedlichster Entitäten beobachtet worden. Im hepatozellulären Karzinom (HCC) hingegen wurde bisher weder eine mutmaßlich veränderte Expression noch die funktionelle Bedeutung dieses Faktors untersucht. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit zeigten wir, dass IGF2BP1 im humanen HCC im Vergleich zum normalen Leberge- webe das am höchsten exprimierte RBP ist. Seine Depletion führte in allen untersuchten HCC-Zelllinien zu einer Reduktion der Proliferation und zu einer Steigerung der Apop- tose in vitro sowie zu einem signifikant reduzierten Wachstum von xenograft-Tumoren in thymusaplastischen Mäusen in vivo. Nach vorausgegangener Etablierung wurde für diesen Zweck vor der Xenotransplantation eine stabile Depletion von IGF2BP1 mittels lentiviral vermittelter RNA-Interferenz (RNAi) durch den Transfer eines shRNA(short hairpin-RNA)-kodierenden Plasmids in die HCC-Zelllinie Hep G2 erreicht. Die Versuchs- tiere wurden in regelmäßigen Abständen mit einer dafür etablierten Methode zur nichtin- vasiven Fluoreszenzbildgebung überwacht. Bezüglich IGF2BP1 handelt es sich dabei um das erstbeschriebene Funktionsverlustexperiment in vivo. Als mögliche Erklärung fanden wir auf molekularer Ebene einen stabilisierenden Effekt von IGF2BP1 auf die mRNAs des Protoonkogens MYC (myc proto-oncogene protein) und des Proliferationsmarkers MKI67 (marker of proliferation ki-67 ).
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Die Bedeutung von Insulin-like Growth Factor-1 für die Integrin- vermittelte
Migration von humanen THP-1/Makrophagen

Die Bedeutung von Insulin-like Growth Factor-1 für die Integrin- vermittelte Migration von humanen THP-1/Makrophagen

Weiterhin spielen Wachstumsfaktoren und deren Rezeptoren für die Progression der Atherosklerose eine bedeutende Rolle, denn sie regulieren vor allem Proteinbiosythese, Proliferation und Chemotaxis [8], ein typisches Beispiel dafür ist Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1) und sein Rezeptor IGF- 1R. Die Rolle von IGF-1/IGF-1R bei der Atherosklerose ist dabei kontrovers einzuschätzen, da sowohl atheroprotektive wie atherogene Funktionen beschrieben wurden. Der Plasmaspiegel von IGF-1 wird unter Kontrolle von Wachstumshormon (GH) hauptsächlich durch die Synthese in der Leber bestimmt, wodurch es seine endokrinen Funktionen wie Wachstum und Modifikation von Entwicklung und Differenzierung wahrnehmen kann [31]. Darüber hinaus kann IGF-1 von nahezu allen Geweben synthetisiert werden und besonders seine autokrine und parakrine Sekretion von mononukleären Zellen in Thymus, lymphatischen Organen und auch Entzündungsorten sowie bei Tumoren sind von Bedeutung [31]. Unabhängig vom Plasmaspiegel kann IGF-1 also streng regional begrenzt hohe Konzentrationen erreichen und damit organspezifische Wirkungen ausführen, ohne z.B. die Glukosehomeostase zu beeinflussen [31]. IGF-1 vermittelt seine Wirkung durch Bindung an den IGF-1R [31]. Die sechs IGF Bindungsproteine (IGFBPs) modulieren diese Interaktion, in dem sie als IGF-1 Transporterproteine fungieren können und IGF-1 auch direkt hemmen oder die Rezeptorbindung verstärken können [31].
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Metabolische Signaturen des Insulin-like growth factor 1 anhand von Metabolom-Untersuchungen in Plasma und Urin

Metabolische Signaturen des Insulin-like growth factor 1 anhand von Metabolom-Untersuchungen in Plasma und Urin

Der Insulin-like Growth Factor 1 (IGF-I) ist ein Polypeptidhormon und wesentlicher Bestandteil der Growth Hormone (GH)/IGF-I Achse. Neben seinen bekannten physiologischen Wirkungen (siehe Abbildung 2) wie etwa der Stimulation von Wachstum und Proliferation, wurden Verän- derungen der Serumkonzentration mit einer Vielzahl bevölkerungsrelevanter Erkrankungen innerhalb epidemiologischer Studien assoziiert. Da bisher nur unzureichende Kenntnisse über die molekularen Mechanismen dieser Beobachtungen vorhanden sind, zielt diese Arbeit auf einen hypothesengenerierenden Ansatz ab. Die umfassende Bestimmung der niedermolekula- ren Zusammensetzung von diagnostisch relevanten Materialien wie Plasma oder Urin mittels massenspektrometrischer Verfahren - Metabolomics - erlaubt eine vertiefende Einsicht in mo- lekulare Vorgänge auch auf epidemiologischer Ebene. Unter Verwendung geeigneter statisti- scher Verfahren lassen sich so molekulare Signalwege identifizieren, die in einem beobachtba- ren Zusammenhang zu Serumkonzentrationen des IGF-I stehen. Die Einordnung der Ergebnisse in bereits bekannte Assoziationen zu Krankheiten und Stoffwechselvorgängen sowie in neue mögliche pathophysiologische Zusammenhänge soll dazu dienen, neue Erklärungs- und For- schungsansätze aufzuzeigen.
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Einfluss der lokalen Applikation von rekombinantem humanem Insulin-like Growth Factor-1 (rh-IGF-1) auf die Kolonanastomosenheilung der Ratte: Quantifizierung der Protein- und Genexpression

Einfluss der lokalen Applikation von rekombinantem humanem Insulin-like Growth Factor-1 (rh-IGF-1) auf die Kolonanastomosenheilung der Ratte: Quantifizierung der Protein- und Genexpression

Die Anastomoseninsuffizienz (AI) ist eine häufige Komplikation in der Abdominalchirurgie. Mit ihr ist die Gefahr einer generalisierten Peritonitis verbunden, die schnell in eine Sepsis und ein Multiorganversagen übergehen kann, so dass eine zügige Diagnose und Intervention für das Überleben des Patienten von unbedingter Notwendigkeit sind. Um die Entstehung einer Nahtinsuffizienz zu verstehen und potentielle therapeutische Angriffspunkt zu identifizieren, ist es wichtig, die Wundheilung im Bereich des Intestinaltraktes näher zu betrachten. Diese durchläuft, wie in der Einleitung dieser Promotionsarbeit dargelegt, nach der Anastomosierung drei Phasen: die exsudative, die proliferative und die reparative Phase, an deren Ende die Defektheilung mit Narbenbildung steht. In dem Zusammenspiel der für die Wundheilung wichtigen Zelltypen haben verschiedene Wachstumsfaktoren eine zentrale Rolle in der Steuerung der Reparaturvorgänge. So fördert der Insulin-like Growth Factor-1 u. a. die Kollagensynthese durch Fibroblasten und nimmt Einfluss auf die Entstehung des Granulationsgewebes im Bereich der Anastomose. Der Vascular Endothelial Growth Factor regt die Bindegewebsproliferation und die Bildung von Mikrogefäßen an. Der Granulocyte Macrophage-Colony Stimulating Factor fördert die Migration von Makrophagen und neutrophilen Granulozyten in das verletzte Gewebe. Diese Zellen unterstützen die Neoangiogenese und sind Teil verschiedener Phasen der Entzündungsreaktion im Rahmen der Wundheilung. Der Transforming Growth Factor-beta 1 spielt eine komplexe Rolle bei Gewebeheilungsprozessen, insbesondere über Stimulation der Synthese und Proliferation von Fibroblasten, wobei gezeigt werden konnte, dass der Faktor einerseits die Wundheilung fördern, andererseits aber auch hemmend wirken kann (28,82).
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Association between the Insulin-Like Growth Factor axis in serum and Periodontitis in the Study of Health in Pomerania: An exploratory study

Association between the Insulin-Like Growth Factor axis in serum and Periodontitis in the Study of Health in Pomerania: An exploratory study

1 1. Introduction Regulation of growth and development of the human body and its specific organs is modulated by a huge network of local and systemic growth factors. Of these growth factors is the IGF family, which plays a very important role in health and disease (Juul, 2003). The IGF family is composed of many components, including also the insulin-like growth factor-I (IGF-I) and its binding protein (IGFBP-3). Beside their anabolic effects in adults and their important role in childhood growth (Attanasio et al., 2002), IGF-I and IGFBP-3 are recently gaining a great clinical importance, as they showed an increasing strong association with mortality (Ajwani et al., 2003, Avlund et al., 2009, Friedrich et al., 2009a). Further, IGF-I and IGFBP-3 serum levels, along with periodontitis, has been associated with many systemic diseases (Geusens and Boonen, 2002, Vasan et al., 2003).
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Targeting insulin-like growth factor - I receptor in breast cancer

Targeting insulin-like growth factor - I receptor in breast cancer

Insulin-like growth factor-I receptor (IGF-IR) is integral to cancer cell proliferation, survival, migration, and invasion, and resistance to anti-cancer therapies in many human malignancies including breast cancer. Within the last few years several drugs targeting IGF-IR have entered clinical trials and are showing promising early results. One of the integral goals of my thesis is to identify patients who are most likely to benefit from therapy. The Lee Laboratory previously reported an IGF gene expression signature, based upon genes induced or repressed by IGF-I, which correlated with poor prognosis in breast cancer. Confirming that this signature can measure IGF activity, I report here that the signature is reversed in three different cancer models (cell lines or xenografts) treated with three different anti-IGF-IR therapies. The Lee laboratory originally reported that the IGF signature was present in triple- negative human breast cancers (TNBC), and I found here that the signature is similarly present in TNBC cell lines. Supporting a role for IGF-IR signaling in this subtype of breast cancer, I found that TNBC cell lines were especially sensitive to an IGF-IR tyrosine kinase inhibitor (BMS-754807), and that sensitivity was significantly correlated to expression of the IGF gene signature. Consistent with this, comparative gene expression analysis among the most resistant and sensitive cell lines identified 114 differentially expressed genes which identified TNBC as being sensitive. To examine this association further we determined levels and activity of the IGF-IR in several recently developed primary human TNBC tumorgraft models. I found high activity in many models, and chose the TNBC model MC1, which had the highest levels of both IGF signature score and IGF-IR expression and activity, for testing an anti-IGF-IR tyrosine kinase inhibitor (BMS-754807) in vivo. MC1 tumorgrafts treated with BMS-754807 as a single agent showed growth inhibition, and in combination with chemotherapy tumor regression occurred until no tumor was palpable. This regression was associated with reduced proliferation, increased apoptosis, and mitotic catastrophe. These data provide a clear biological rationale to test anti-IGF-IR therapy in combination with chemotherapy in patients with TNBC.
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Der Zusammenhang zwischen den Blutplasmakonzentrationen des zirkulierenden
Insulin-like-Growth-Factor-1 sowie des Insulin-like-Growth-Factor-Binding-
Protein-3 und dem funktionell-neurologischen Outcome nach ischämischem
Schlaganfall

Der Zusammenhang zwischen den Blutplasmakonzentrationen des zirkulierenden Insulin-like-Growth-Factor-1 sowie des Insulin-like-Growth-Factor-Binding- Protein-3 und dem funktionell-neurologischen Outcome nach ischämischem Schlaganfall

Die beschriebenen antiproliferativen und apoptoseinduzierenden Mechanismen machen das IGFBP-3 insgesamt zu einem interessanten Eiweiß in der Krebsforschung. 15 Die zusätzlichen weiteren Eigenschaften machen es ebenso für die Neurologie und dieses Forschungsvorhaben sehr bedeutsam. Verschiedene Studien deuten auf mögliche schützende Effekte des Bindungsproteins in hypoxisch-ischämisch geschädigtem Nervenzellgewebe hin. Wie auch schon eingangs aufgegriffen, zeigten Tierversuche mit provozierter zerebraler Ischämie eine vermehrte Expression der mRNA, die sowohl für das IGF-1 als auch für das Insulin-like-Growth-Factor-Binding- Protein-2 (nachfolgend: IGFBP-2) und das IGFBP-3 kodieren, in den ischämischen Hirnarealen. 14,78 In einer Studie zu den IGFBP-3-Wirkungen auf die ischämisch geschädigte Mäuseretina konnte man verschiedene zytoprotektive Effekte des IGFBP-3 demonstrieren. So zeigte sich unter anderem eine anti-inflammatorische Wirkung des Bindungsproteins in der hypoxischen Umgebung, die in einer Reduktion aktivierter Mikrogliazellen resultierte – 79 eine überschießende Aktivität der Mikrogliazellen wiederum ist mit einem vermehrten neuronalen Verlust im Zentralnervensystem in Verbindung gebracht worden; so zum Beispiel auch im Rahmen von neurodegenerativen Erkrankungen. 80 Zudem wurde eine unter Ischämie- Bedingungen direkte Apoptose-Reduktion neuronaler Retinazellen bei IGFBP-3-Einwirkung beobachtet; 79 diese Resultate lassen sich möglicherweise auch auf ischämisches Hirngewebe übertragen.
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Regulation von insulin-like growth factor binding protein 5 (IGFBP5) durch den
Wilmstumor Transkriptionsfaktor WT1: Mechanismen und pathophysiologische Konsequenzen

Regulation von insulin-like growth factor binding protein 5 (IGFBP5) durch den Wilmstumor Transkriptionsfaktor WT1: Mechanismen und pathophysiologische Konsequenzen

Die Experimente von Chau et. al. ergaben weiterhin, dass eine induzierte ubiquitäre Deletion von Wt1 bei adulten Mäusen zu einer verminderten Serumkonzentration von Insulin-ähnlichem Wachstumsfaktor-I (IGF-I, Insulin-like growth factor-I) führt [30]. IGFs sind Polypeptide, die eine strukturelle und funktionelle Ähnlichkeit mit Insulin aufweisen [32]. Sie gehören der IGF-Achse an, welche zudem aus 2 membranständigen IGF- Rezeptoren (IGF-IR und IGF-IIR), 2 Liganden (IGF-I und IGF-II), mehreren IGF- bindenden Proteinen (IGFBP1-6, insulin-like growth factor binding proteins) und IGFBP- Proteasen besteht [33]. IGFs sind Hormone, die sowohl endokrin als auch para- bzw. autokrin sezerniert werden. Als mitogene Faktoren regulieren sie die Proliferation und Differenzierung von Zellen und Geweben im fetalen und adulten Organismus. Auch in der Genese von malignen Neoplasien spielen sie eine Rolle, wie an Hand der erhöhten autokrinen IGF-Expression von Tumoren gezeigt werden konnte [34].
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Die Assoziation des Insulin-like growth factor I und des Insulin-like growth factor binding Protein 3 mit Entzündungsmarkern: Ergebnisse einer bevölkerungsbasierten Studie

Die Assoziation des Insulin-like growth factor I und des Insulin-like growth factor binding Protein 3 mit Entzündungsmarkern: Ergebnisse einer bevölkerungsbasierten Studie

Das Wachstumshormon (growth hormone, GH) und dessen Mediator der Insulin-like growth factor I (IGF-I) agieren aufeinander abgestimmt in einem hormonellen System, das die somatotrope Hypothalamus-Hypophysenvorderlappen-Achse genannt wird. Hierbei wird die Freisetzung von GH aus der Hypophyse durch zwei Neuropeptide des Hypothalamus reguliert: das Growth hormone releasing hormone wirkt stimulierend während Somatostatin die GH Freisetzung hemmt [1]. GH fördert Wachstumsprozesse und wirkt darüber hinaus anabol auf den Protein- und Lipidmetabolismus. So erhöht GH die Proteinsynthese [2] und fördert die Freisetzung freier Fettsäuren aus dem Fettgewebe und deren Aufnahme in Hepatozyten und Muskelzellen [2]. Im Glucosestoffwechsel wirkt GH entgegengesetzt zu Insulin und führt zu einer verminderten Insulinsensitivität. So erhöht GH die Glucosebereitstellung in der Leber und hemmt gleichzeitig die extrahepatische Glucoseverwertung [2]. Darüber hinaus induziert GH in der Leber die Bildung von IGF-I [2], ein dem Insulin ähnliches Polypeptid, das die meisten der somatotropen Wirkungen von GH vermittelt [1]. IGF-I fördert das körperliche Wachstum insbesondere durch seine aufbauende und erhaltende Wirkung auf Knochen [2] sowie Knorpel und Weichgewebe, wo IGF-I die Synthese extrazellulärer Matrix verstärkt [3]. Rezeptoren für IGF-I finden sich in nahezu allen Geweben [4]. IGF-I zirkuliert im Plasma gebunden an sechs verschiedene Insulin-like growth factor binding Proteine (IGFBP) [2]. Der Hauptteil des zirkulierenden IGF-I ist dabei an IGFBP-3, das wichtigste Bindungsprotein, gebunden [2]. Die Bildung von IGFBP-3 wird ebenfalls durch GH in der Leber induziert [2]. Die Bindungsproteine verlängern zum einen die Halbwertszeit von IGF-I von wenigen Minuten auf Stunden [2] und modellieren außerdem die Wirkweise von IGF-I und in welchem Ausmaß IGF-I für die Bindung an Rezeptoren zur Verfügung steht [5]. Hierbei ist von Bedeutung, dass sich IGF-I erst aus dem Komplex mit seinem Bindungsprotein lösen muss, bevor IGF-I das Blutgefäßsystem verlassen und zu seinem Zielgewebe gelangen kann [3].
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Die Assoziation zwischen Insulin-like Growth Factor I sowie Insulin-like Growth Factor Binding Protein 3 und Knochenumbaumarkern in der Allgemeinbevölkerung

Die Assoziation zwischen Insulin-like Growth Factor I sowie Insulin-like Growth Factor Binding Protein 3 und Knochenumbaumarkern in der Allgemeinbevölkerung

Zum GH-IGF-System gehören neben den oben erwähnten IGFs sechs IGF-Bindungsproteine (engl. insulin like growth factor-binding proteins, IGFBPs) mit zugehörigen Proteasen sowie zwei IGF-Membranrezeptoren [8; 9]. Die IGFBPs fungieren als Trägerproteine, verlängern die Halbwertszeit des IGF-I und beeinflussen seine Verteilung in den verschiedenen Kompartimenten sowie die Affinität zu den Zellrezeptoren [4,8,10,11]. Darüber hinaus besitzen die IGFBPs eigene, IGF-I-unabhängige Wirkungen [4,12]. Unter den IGFBPs stellt das IGFBP-3 das Hauptbindungsprotein dar, welches zusammen mit IGF-I und der acid labile subunit (ALS) den sog. ternärer Komplex bildet [8,13]. Nur ein geringer Teil des IGF-I zirkuliert frei im Blut, der Großteil liegt in einem Komplex mit einem der IGFBPs vor [4,13]. Erst nach Abspaltung der IGFBPs durch Proteasen kann IGF-I an seine Zielrezeptoren binden und seine biologische Wirkung entfalten [4,9]. Aus diesem Grund wird bei der Messung des IGF-I zwischen dem totalen und dem freien, biologisch aktiven IGF-I differenziert. Letzteres kann über die Ermittlung des IGF-I/IGFBP-3 Verhältnisses abgeschätzt werden [4,11].
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Insulin-like growth factor (IGF) binding protein-2, independently of IGF-1,
induces GLUT-4 translocation and glucose uptake in 3T3-L1 adipocytes

Insulin-like growth factor (IGF) binding protein-2, independently of IGF-1, induces GLUT-4 translocation and glucose uptake in 3T3-L1 adipocytes

Insulin-like growth factor binding protein-2 (IGFBP-2) is the predominant IGF binding protein produced during adipogenesis and is known to increase the insulin-stimulated glucose uptake (GU) in myotubes. We investigated the IGFBP-2-induced changes in basal and insulin-stimulated GU in adipocytes and the underlying mechanisms. We further determined the role of insulin and IGF-1 receptors in mediating the IGFBP-2 and the impact of IGFBP-2 on the IGF-1-induced GU. Fully differentiated 3T3-L1 adipocytes were treated with IGFBP-2 in the presence and absence of insulin and IGF-1. Insulin, IGF-1 and IGFBP-2 induced a dose-dependent increase in GU. IGFBP-2 increased the insulin-induced GU after long-term incubation. The IGFBP-2-induced impact on GU was neither affected by insulin or IGF-1 receptor blockage nor by insulin receptor knockdown. IGFBP-2 significantly increased the phosphorylation of PI3K, Akt, AMPK, TBC1D1 and PKCζ/λ, and induced GLUT-4 translocation. Moreover, inhibition of PI3K and AMPK significantly reduced IGFBP-2- stimulated GU. In conclusion, IGFBP-2 stimulates GU in 3T3-L1 adipocytes through activation of PI3K/Akt, AMPK/TBC1D1 and PI3K/PKCζ/λ/GLUT-4 signaling. The stimulatory effect of IGFBP-2 on GU is independent of its binding to IGF-1 and is possibly not mediated through the insulin or IGF- 1 receptor. This study highlights the potential role of IGFBP-2 in glucose metabolism.
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Querschnittliche und längsschnittliche Assoziation zwischen Insulin-like Growth Factor I und Insulin-like Growth Factor Binding Protein 3 und Lipidmetabolismus

Querschnittliche und längsschnittliche Assoziation zwischen Insulin-like Growth Factor I und Insulin-like Growth Factor Binding Protein 3 und Lipidmetabolismus

Veränderte Blutfettprofile sind ein Risikofaktor für die Entstehung kardiovaskulärer Erkrankungen und eine Komponente des metabolischen Syndroms. Vorangegangene Studien mit Patienten, welche von einer Störung der Wachstumshormon (GH) - Synthese betroffen sind, weisen auf einen Einfluss von Insulin like Growth Factor-I (IGF-I) und IGF-Binding Protein-3 (IGFBP-3) auf den Fettstoffwechsel hin. Populationsbasierte Studien zeigten dabei widersprüchliche Ergebnisse. Ziel der Arbeit war die Analyse der querschnittlichen und längsschnittlichen Zusammenhänge zwischen IGF-I bzw. IGFBP-3 und Blutfetten (Gesamt-, Low density lipoprotein (LDL) -, High density lipoprotein (HDL) - Cholesterin, Triglyceride) in einer großangelegten Bevölkerungsstudie.
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Auffinden von Inhibitoren der tRNA-Guanin Transglykosylase (TGT) und der Insulin-like Growth Factor 1 Receptor Tyrosine Kinase (IGF-1-RTK) aus Pflanzenextrakten durch Ligandenfischen sowie deren Isolierung und Identifizierung

Auffinden von Inhibitoren der tRNA-Guanin Transglykosylase (TGT) und der Insulin-like Growth Factor 1 Receptor Tyrosine Kinase (IGF-1-RTK) aus Pflanzenextrakten durch Ligandenfischen sowie deren Isolierung und Identifizierung

Ein Wachstumsfaktor-Rezeptor, der in beide die Zellzahl regulierende Prozesse ein- greift, ist der IGF-1-Rezeptor. Er stellt eine in vielen menschlichen Zellen vorkommen- de transmembrane Tyrosinkinase dar und wird durch die Bindung seiner Liganden IGF1 oder dem weniger affinen IGF2 aktiviert. Unter normalen physiologischen Bedingungen spielt der IGF-1-Rezeptor eine entscheidende Rolle in Zellzyklus und Differenzierung. Weiterhin bewahrt eine Aktivierung dieses Rezeptors die Zelle vor Apoptose [73]. Nach Bindung von IGF1 bzw. IGF2 an den IGF-1-Rezeptor findet an den intrazellulären Tyrosinresten eine Autophosphorylierung statt, aus der eine Phosphorylierung der cy- toplasmatischen Substrate resultiert. Neben den Insulin-Rezeptor-Substraten 1, 2, 3 und 4 (IRS 1 – 4) gehört das Adapterprotein Shc ebenfalls zu den cytoplasmatischen Sub- straten des IGF-1-Rezeptors. Durch die Aktivierung dieser Substrate werden zwei ver- schiedene, zum Teil miteinander verbundene Signalkaskaden in Gang gesetzt. Über die Phosphorylierung der IRS-Proteine wird die Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K) aktiviert, die ihrerseits eine Reaktionskaskade in Gang setzt, bei der verschiedene anti- apoptotische Faktoren, wie z.B. BCL 2 und BCL-X L , gebildet werden. Damit wird bei
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OPUS Würzburg | Korrektur der altersbedingten Reduktion von Zahl und Funktion endothelialer Progenitorzellen durch Wachstumshormonbehandlung : Rolle des Insulin-like growth factor-1

OPUS Würzburg | Korrektur der altersbedingten Reduktion von Zahl und Funktion endothelialer Progenitorzellen durch Wachstumshormonbehandlung : Rolle des Insulin-like growth factor-1

Mit zunehmendem Alter sinken sowohl die GH- und die IGF-1-Spiegel als auch ihre Bioaktivität, wodurch das Risiko steigt, eine KHK auszubilden oder einen Myokardinfarkt zu erleiden 54 . Hierbei sticht vor allem ein niedriger IGF-1-Spiegel in Kombination mit erhöhten IGFBP-3 hervor 51 . Desweiteren zeigte sich bei GH- defizienten Menschen mit sehr niedrigen IGF-1-Spiegeln vermehrt Bildung athe- romatöser Plaques und verdickte Intimawände. Sie haben außerdem ein erhöh- tes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse 46,55 . IGF-1 fördert die Gefäßdilatation durch die Aktivierung von Na + -Kanälen 56 und die Induktion der NO-Synthese durch das Endothel 57,58 . Ferner erhöht es die myokardiale Kontraktilität 59,60 und reduziert die Infarktgröße 59,61 . Physiologisch stimulieren Insulin und GH die IGF- 1-Freisetzung, während Interleukin-1 (IL-1), Kortisol und der TNF- α die Sekreti- on von IGF-1 inhibieren 62 . Nach Myokardinfarkt (MI) steigen die oben genann- ten inhibitorischen Substanzen stark an, was die IGF-1-Freisetzung behindert 62 . Gleichzeitig kommt es zu einer Reduktion der IGFBP 63 , die normalerweise die Halbwertszeit des IGF-1 verlängern können 62 , nun aber die IGF-1- Konzentration zusätzlich senken. Außerdem entsteht eine vorübergehende Re- sistenz des Wachstumsfaktors gegenüber seinen Stimuli Insulin und GH 62 , so daß er dadurch noch mehr vermindert wird. Daraus resultieren in der Frühpha- se nach einem MI signifikant erniedrigte IGF-1-Konzentrationen im Vergleich zu stabilen bzw. gesunden Kontrollen. Es dauert ungefähr ein Jahr, bis die Spiegel sich wieder normalisiert haben 62 . Es hat sich außerdem gezeigt, daß niedrige IGF-1-Spiegel mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko in Zusammenhang stehen 62 .
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Changes in insulin like growth factors, myostatin and vascular endothilial growth factor in rat musculus latissimus dorsi by poly-3-hydroxybutyrate implants.

Changes in insulin like growth factors, myostatin and vascular endothilial growth factor in rat musculus latissimus dorsi by poly-3-hydroxybutyrate implants.

To have direct osteogenic activity the graft must contain cellular components that induce bone formation directly. Polymers have been shown to be an excellent substrate for cellular or bioactive molecule delivery. They can differ in their molecular weight, polydispersity, crystallinity, and thermal transitions, allowing different absorption rates. Their relative hydrophobicity and percent crystallinity can affect cellular phenotype (Hollinger and Schmitz 1997). Various types of biomaterials (minerals and non-mineral based materials as well as natural and artificial polymers) with different characteristics have been used for studying ossification and bone formation. For example, calcium phosphate ceramics include a variety of ceramics such as hydroxyapatite, tricalcium phosphate, calcium phosphate cement, etc. Local tissue responses to polymers in vivo depend on the biocompatibility of the polymer as well as its degradative by-products (Hollinger and Battistone 1986). The mentioned ceramics have excellent biocompatibility and bone bonding or bone regeneration properties. They have been widely used in no or low load-bearing applications (Milosevski et al. 1999). Furthermore, natural polymers like collagen have been used for bone tissue engineering purposes (Hutmacher 2001; Lauer et al. 2001). Recently non-biodegradable and degradable membranes have been tested for their appliance in bone defects (Zhao et al. 2000). Scores of artificial polymers of diverse character are already in use for bone supply. One of them, poly(3)hydroxybutyrate (PHB) with little inflammatory response after implantation due to its form stability, may serve as a scaffold for tissue engineering (Gogolewski et al. 1993; Schmack et al. 2000).
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