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Veränderung des Epidermal Growth Factor Receptors (EGFR) bei Sarkomen

Veränderung des Epidermal Growth Factor Receptors (EGFR) bei Sarkomen

Die Familie der Tyrosinkinase-Rezeptoren beinhaltet die vier eng miteinander verwandten Proteine EGFR (Synonym HER1), HER2 (Synonym HER2 / neu / c- erbB2), HER3 (Synonym ErbB3) und HER4 (Synonym ErbB4) [53]. Dabei steht HER für human epidermal growth receptor. Es handelt sich um membranständige Rezeptoren mit einem einheitlichen Aufbau. Sie bestehen aus einer extrazellulären Ligandenbindungsdomäne, einer einfachen transmembranösen Domäne und einer zytoplasmatischen Tyrosinkinaseeinheit. Die Bindung spezifischer Liganden (epidermal growth factor (EGF), transforming growth factor (TGFalpha), amphiregulin, heparin-binding EGF-like growth factor, betacellulin und epiregulin) an die extrazelluläre Bindungsstelle kann in Abhängigkeit vom Reiz zu einer Homomerisierung (EGFR–EGFR) oder zu einer Heteromerisierung (EGFR–HER2) des Rezeptors führen. Diese Rezeptorvereinigung bewirkt eine größere Stabilität des Liganden- Rezeptorkomplexes [53].
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Proliferationsverhalten von Hepatozyten unter Schilddrüsenhormoneinfluss mit und ohne Blockade des Epidermal growth factor-receptors durch Gefitinib in vivo und in vitro

Proliferationsverhalten von Hepatozyten unter Schilddrüsenhormoneinfluss mit und ohne Blockade des Epidermal growth factor-receptors durch Gefitinib in vivo und in vitro

Auf molekularer Ebene konnten Veränderungen in HCCs und hepatischen Präneoplasien festgestellt werden, welche u. a. die Inaktivierung des Tumorsuppressors p53, die Hyperphosphorylierung des Retinoblastom-Proteins (pRb) oder auch die Störung zellulärer Signalwege betreffen, wie z. B. den Mitogen-aktivierte Proteinkinase- (MAPK-) / Extrazellulär-Signal-regulierte Kinase- (ERK-) Signalweg, den Akt/mTOR- (Akt = Proteinkinase B [PKB] / mammalian target of Rapamycin) Signalweg, den über Frizzled- (FZD-) Rezeptoren aktivierten Wingless/ß-Catenin-Signalweg (Wnt/ß-catenin), den Insulin- like growth factor 2- (IGF-2-) Signalweg oder auch den Januskinase/Signal transducers and activators of transcription- (JAK/STAT-) Signalweg. In HCCs wurde neben chromosomalen und Mikrosatelliteninstabilitäten eine Heraufregulation des Protoonkogens c-myc sowie die verstärkte Expression des Wachstumsfaktors Transforming growth factor alpha (TGFα) festgestellt (Köhle et al., 2008; Newell et al., 2008; Villanueva et al., 2008; El-Serag et al., 2007; Kitisin et al., 2007; Calvisi et al., 2006). Zudem konnte vereinzelt gezeigt werden, dass es beim HCC auf molekularer Ebene zu diversen Wechselbeziehungen zwischen einzelnen oben genannten Signalwegen kommt, so z. B. zwischen dem Akt/mTOR- und dem MAPK- Signalweg (Wang et al., 2013), welche nach Aktivierung des Epidermal growth factor- receptors (EGF-R) in Gang gesetzt werden können oder zwischen dem EGF-R- und dem p53- Signalweg (Cioca et al., 2014). Die genannten Faktoren regulieren zelluläre Proliferations- sowie Differenzierungsprozesse und werden mit autonomem, unkontrolliertem Wachstum bei der Entstehung von HCCs in Verbindung gebracht.
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Über den Einfluss der Stimulation / Inhibition des Epidermal growth factor receptor auf karzinogen- induzierte DNA-Schäden in oropharyngealen Schleimhautzellen

Über den Einfluss der Stimulation / Inhibition des Epidermal growth factor receptor auf karzinogen- induzierte DNA-Schäden in oropharyngealen Schleimhautzellen

Diese Theorie wird heute auch dadurch untermauert, dass in nicht- transformiertem Epithel bei Karzinom-Patienten eine vermehrte Expression des Epidermal growth factor [r]

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Epidermal growth factor signaling protects from cholestatic liver injury and fibrosis

Epidermal growth factor signaling protects from cholestatic liver injury and fibrosis

Several cellular and molecular mechanisms might ac- count for the hepatoprotective activity of IL-6/gp130/ STAT3 signaling in cholestatic liver injury [ 4 ]. We dem- onstrated that enzymes for bile acid biosynthesis are up- regulated in livers of Mdr2 −/− mice, lacking STAT3 in hepatocytes and cholangiocytes (STAT3 Δhc ) [ 6 ], which might result in increased production of toxic bile and ag- gravated cholestatic liver damage. Moreover, expression of epidermal growth factor receptor (EGFR) was down- regulated in livers of STAT3 Δhc Mdr2 −/− mice. EGFR sig- naling protects hepatocytes from bile acid-induced apo- ptosis which was demonstrated in vitro with hepatocytes harboring a dominant negative ERBB1 allele. A similar protective effect was observed after pretreatment of hepa- tocytes with the EGFR antagonist Iressa [ 8 – 11 ].
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Radiation-Induced Activation of the Epidermal Growth Factor Receptor in Lung Cancer

Radiation-Induced Activation of the Epidermal Growth Factor Receptor in Lung Cancer

Lung cancer is the leading cause of cancer deaths worldwide, having a great impact on personal and socioeconomic health. Current treatment regimes still leave a great percentage of patients with a poor outcome. To improve the outcome of patients by increasing the efficacy of radiation therapy, which represents a major component of cancer treatment, especially in late stage disease, new treatment strategies such as inhibition of the epidermal growth factor receptor (EGFR) are currently in development (Ansari et al., 2009; Sangha et al., 2009). While the EGFR inhibition is a promising strategy, not all patients are expected to benefit from a supporting inhibitory therapy in addition to irradiation. This indicates the need for predictive markers that can be evaluated for each cancer patient to initiate EGFR inhibitory treatment only in those for whom it will be beneficial. To study the value of a KRAS mutation in NSCLC cell lines as a predictive marker for response to a combined treatment with the tyrosine kinase inhibitor (TKI) erlotinib and irradiation, the presented experiments were conducted.
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Anti-Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Antibodies Overcome Resistance of Ovarian Cancer Cells to Targeted Therapy and Natural Cytotoxicity

Anti-Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Antibodies Overcome Resistance of Ovarian Cancer Cells to Targeted Therapy and Natural Cytotoxicity

The EGFR (epidermal growth factor receptor) has been suggested as a promising target since up to 70% of ovarian cancers are EGFR-positive and EGFR-overexpression is developed during cancer progression and correlated to poor prognosis [2,3]. The efficacy of EGFR-inhibition has been studied with monoclonal antibodies and low molecular weight tyrosine kinase inhibitors (TKI). The chimeric monoclonal anti-EGFR-antibody Cetuximab binds to the extracellular domain of the EGF-receptor, prevents EGFR-signaling and enhances receptor internalization. In vitro Cetuximab inhibited cell growth of ovarian cancer cell lines and acted synergistically with cytostatic agents [4]. Further, Cetuximab is able to potentiate apoptosis, to inhibit angiogenesis and impairs tumour cell invasion and metastasis [5]. However, in clinical trials Cetuximab has failed to show relevant clinical activity as monotherapy or in combination with chemotherapy in ovarian cancer so far [6–8]. Small molecules as tyrosine kinase inhibitors act intracellularly by competing with ATP binding and prevent further intracellular receptor signaling. In several phase I-II-studies of ovarian cancer the tyrosine kinase inhibitor Erlotinib (Tarceva ® ) did not effectively contribute to a therapeutic improvement neither as a single agent nor combined with chemotherapy or with the anti-VEGF-antibody Bevacizumab [9–12]. Single TKI-inhibition with Gefitinib (Iressa ® ) reached only limited responses [13,14]. Preclinical data revealed that Gefitinib could potentiate cytostatic antitumoural effects [15], which might be also of clinical benefit [16]. Vandetanib (ZD6474, Zactima™), which inhibits VEGFR2 and EGFR signaling, had no clinical activity in monotherapy in recurrent ovarian cancer [17]. These studies show that, so far, EGFR-targeting in ovarian cancer has not reached sufficient clinical benefit.
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Characterization of resistance mechanisms in patients with Epidermal Growth Factor Receptor-mutated Non-Small Cell Lung Cancer / submitted by Anna Buder

Characterization of resistance mechanisms in patients with Epidermal Growth Factor Receptor-mutated Non-Small Cell Lung Cancer / submitted by Anna Buder

Epidermal growth factor receptor (EGFR) mutated non-small cell lung cancer (NSCLC) constitutes a lung cancer subtype that is highly sensitive to treatment with EGFR-tyrosine kinase inhibitors (TKIs). Acquired therapy resistance is currently not preventable, however, the development of the EGFR T790M resistance mutation can be controlled by the third- generation TKI osimertinib. While resistance analysis used to depend on the feasibility of repeated tumor biopsy, circulating tumor DNA (ctDNA) that is shed into the bloodstream is employed in a minimally invasive approach called “liquid biopsy” which may offer new opportunities for the management of patients.
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Keimbahn-Polymorphismen des Epidermal Growth Factor Receptor Intron-1 (EGFR-1) und des Hämoxygenase-1 (HMOX-1) Promoters sind stadienunabhängige prognostische Faktoren des Ösophaguskarzinoms

Keimbahn-Polymorphismen des Epidermal Growth Factor Receptor Intron-1 (EGFR-1) und des Hämoxygenase-1 (HMOX-1) Promoters sind stadienunabhängige prognostische Faktoren des Ösophaguskarzinoms

Dabei zeigt sich, das CA-SSR-1 ein unabhängiger prognostischer Faktor für das Überleben bei Patienten mit EC ist, welche lediglich operativ behandelt und nicht einer (neo- )[r]

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New therapeutic strategies for the treatment of experimental pulmonary hypertension : Role of the epidermal growth factor

New therapeutic strategies for the treatment of experimental pulmonary hypertension : Role of the epidermal growth factor

Results obtained in Sprague-Dawley rats with MCT-induced pulmonary vascular disease confirmed the participation of the EGF pathway in the pathogenesis of PH through the prevention of the development of the disease with EGFR-tyrosine kinase inhibitors. One of the inhibitors used- AG1478, a thyrophostin described in 1989 as a potent and selective EGFR-TK inhibitor, was able to induce, via prevention of EGFR phosphorylation, growth arrest and apoptosis in PASMC cell culture and organ cultures of hypertrophied rat pulmonary arteries [107;116] . Also, PKI166, another EGFR inhibitor, could reduce PAP, right heart hypertrophy, medial wall thickness and the degree of muscularization of small pulmonary arteries. Also, it increased the survival rate of MCT challenged rats when administered daily or three times a week and the maintainance of positive results could be assessed even 4 weeks after the cessation of therapy [107] . However, despite the remarkable potency exhibited in animal models and the fact that it is a dual EGFR/HER2 inhibitor, PKI166 failed to pass the early phases of clinical trials [141] , which presently renders it not a viable therapeutic alternative in human PAH.
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Role of the epidermal growth factor receptor in liver fibrosis and hepatocellular carcinoma / submitted by Karin Komposch

Role of the epidermal growth factor receptor in liver fibrosis and hepatocellular carcinoma / submitted by Karin Komposch

3rd Joint IAI-CCHD-MCCA-ICA PhD Symposium, IAI PhD Program, Vienna, Austria Poster: “Cell-type specific role of EGFR in liver diseases” 50th The international liver congress 2015, organi[r]

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The Fibroblast Growth Factor-binding Protein (FGF-BP) and the Human Epidermal Growth Factor Receptor-2 (HER-2): functional studies on two gene products relevant in Ovarian cancer

The Fibroblast Growth Factor-binding Protein (FGF-BP) and the Human Epidermal Growth Factor Receptor-2 (HER-2): functional studies on two gene products relevant in Ovarian cancer

Cellular responses mediated by FGFs include angiogenesis, embryonic development, cell migration, proliferation, and differentiation [42-45]. In general, formation and sprouting of new capillaries involves endothelial cell proliferation and cell migration, as well as breakdown of surrounding extracellular matrix (ECM) components. Together with vascular endothelial growth factor (VEGF), FGFs are the most important regulators of these processes. During embryonic development, FGFs play a role in organogenesis, particularly in the nervous system and the limbs [46-48]. By means of knockout studies in mice, it has been demonstrated that several FGFs including FGF-4 (Kaposi-FGF, k-FGF), FGF-8 (androgen induced factor) and FGF-10 are essential for mouse development and for lung formation. For example, FGF-4-/- [49] and FGF-8-/- [50] mutations are embryonically lethal, while FGF- 10-/- mice die at birth due to insufficient lung formation [51]. On the other hand, FGF-2-/- and FGF-6-/- mice are not only viable, but are phenotypically indistinguishable from wild- type animals by gross examination [52,53]. This observation is probably due to partly substitution of FGF-2 and FGF-6 functions by other family members [54,55]. Furthermore, FGFs play a role in the final phase of wound healing and regeneration of the proximal renal tubule following chemically induced damage [56]. In different cell systems basic fibroblast growth factor (bFGF, FGF-2) participates in the regulation of apoptosis [57-59]. Moreover, in prostate cancer cells, FGF-2 has been shown to confer resistance to anticancer drugs [60].
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Phosphatidylinositol 3-Kinase dependent upregulation of the epidermal growth factor receptor upon Flotillin-1 depletion in breast cancer cells

Phosphatidylinositol 3-Kinase dependent upregulation of the epidermal growth factor receptor upon Flotillin-1 depletion in breast cancer cells

We have so far only observed the upregulation of EGFR in MCF7 cells upon stable flotillin depletion. Since MCF7 cells display a constitutively active PI3K due to the E545K mutation [40], this prompted us to study if increased PI3K signaling might be the cause of EGFR upregulation upon flotillin-1 silencing. Indeed, EGFR amount was efficiently downregulated upon inhib- ition of PI3K activity. EGFR is not upregulated e.g. in human breast epithelial MCF10A, cervix carcinoma HeLa or human keratinocyte HaCat cells upon stable flotillin-1 knockdown (our unpublished findings). Ex- pression of flotillins in these cells lines is not much dif- ferent from MCF7 cells, but they all exhibit a WT PI3K [40]. This may suggest that flotillins are required to keep EGFR amount under control when PI3K is constitutively activated. This is very likely to occur at least in part by means of increased activation of an as yet unidentified transcription factor that regulates EGFR transcription (see also above) and whose activation also depends on PI3K signaling. Since activating PI3K mutations that are oncogenic [11,12] are present in about 25% of breast tu- mors [7-9], and E545K is one of the most common PI3K mutations in breast cancer, it will be of uttermost im- portance to clarify the mutation status of breast cancer patients before aiming at treatments based on flotillin ablation.
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Signaltransduktion der Wachstumsfaktoren Hepatocyte Growth Factor, Epidermal Growth Factor und Insulin-like Growth Factor-I in renalen proximalen Tubuluszellen des Kaninchens

Signaltransduktion der Wachstumsfaktoren Hepatocyte Growth Factor, Epidermal Growth Factor und Insulin-like Growth Factor-I in renalen proximalen Tubuluszellen des Kaninchens

Bei der Kommunikation der Signalproteine kommt der Phosphorylierung bzw. Dephosphorylierung bestimmter Aminosäurereste eine große Bedeutung zu. Über Konformationsänderungen bewirkt die (De-)Phosphorylierung eine (De-)Aktivierung des Proteins und wird zum Erkennungsmerkmal für mögliche Interaktionspartner. Serin-, Threonin- und Tyrosinreste können phosphoryliert werden, wobei die Tyrosinphos- phorylierung zwar nur 0,03% der gesamten Phosphorylierung in der Zelle ausmacht aber trotzdem entscheidend an der Regulation von Wachstum und Differenzierung beteiligt ist (Druker et al. 1989). Katalysiert werden die Phosphorylierungen von Kinasen, die Dephosphorylierungen von Phosphatasen. Tyrosinkinasen können Bausteine eines membranständigen Rezeptors sein (Rezeptortyrosinkinasen), wie beispielsweise die ß-Untereinheit der oben beschriebenen Rezeptoren. Ihre Funktion kann aber auch an das Zytosol gebunden sein (Nicht-Rezeptortyrosinkinasen). Letztere spielen eine Vermittler- rolle und sind häufig mit transmembranären Rezeptoren assoziiert. Ein Vertreter dieser Gruppe ist die zytosolische Tyrosinkinase Src (Onkogen aus dem Rous sarcoma virus; Tatosyan und Mizenina 1999). Hergestellt wird der Kontakt der Signalproteine unter anderem über bestimmte Aminosäuresequenzen und Oberflächenmerkmale, wie beispiels- weise die regulatorischen Src Homologie Domänen (SH-Domänen), die bei Src erstmalig entdeckt wurden. SH2-Domänen erkennen phosphorylierte Tyrosinreste. Kommt es nun nach Ligandenbindung zur Autophosphorylierung eines Rezeptors, interagieren zelluläre Proteine wie Src, das Adaptorprotein growth factor receptor binding protein 2 (Grb2), STAT Proteine (signal transducers and activators of transcription) oder die Phospholipase Cγ (PLCγ) über ihre SH2-Domänen mit dem Rezeptor (Schlessinger et al. 1992). Auch Proteine ohne SH-Domänen werden nach Rezeptorstimulation an Tyrosinresten phosphoryliert. Zu ihnen gehört unter anderem focal adhesion kinase (FAK, 125 kDa), ein regulatorisches Protein der fokalen Adhäsion (Matsumoto et al. 1994). Anschließend vermitteln diese Proteine die Information entweder direkt an den Kern oder an andere Mediatoren, woraus sich ein verzweigtes Reaktionsgeflecht entwickeln kann.
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Klinische Bedeutung von Hauttoxizität als prädiktiver und prognostischer Biomarker in der Therapie des fortgeschrittenen Nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms mit Inhibitoren des Epidermal Growth Factor Receptor

Klinische Bedeutung von Hauttoxizität als prädiktiver und prognostischer Biomarker in der Therapie des fortgeschrittenen Nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms mit Inhibitoren des Epidermal Growth Factor Receptor

Gesamtüberleben. 444 Patienten in der Erlotinibgruppe mit einem Hautausschlag der Stärke 0, 1 und 2 oder höher hatten ein PFS von 1,7, 3,2 bzw. Dabei waren die Unterschiede in den Grup[r]

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Mutationsanalyse des "epidermal growth factor receptors" beim nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom

Mutationsanalyse des "epidermal growth factor receptors" beim nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom

Es zeigte sich somit ein Überlebensvorteil für die Patienten mit Exon 19-Mutation im Vergleich zu Patienten mit Exon 21-Mutation an, sowie ein besseres Ansprechen auf die Therapie mit [r]

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Expression und Genamplifikation des Epidermal Growth Factor Receptors (EGFR) in 171 Gliomen

Expression und Genamplifikation des Epidermal Growth Factor Receptors (EGFR) in 171 Gliomen

Für die Immunhistochemie kamen zwei verschiedende, kommerziell erhältliche Antikörpern, Clone 31G7 (Zymed Laboratories, Inc.) und EGFR pharmDX (DakoCytomation) zum Einsatz. Die[r]

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Inhibition des Epidermal Growth Factor Rezeptors in präneoplastischen Leberherden nach intraportaler Ovargewebstransplantation bei ovarektomierten Ratten

Inhibition des Epidermal Growth Factor Rezeptors in präneoplastischen Leberherden nach intraportaler Ovargewebstransplantation bei ovarektomierten Ratten

Im Langzeitexperiment (Tabelle 4) fand sich ebenfalls eine deutliche Reduktion der Proliferationsaktivität innerhalb der Herde nach 2-wöchiger höher-dosierter Gefitinibgabe, wel[r]

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Die molekulare Charakterisierung verschiedener Gene der EGFR ("epidermal growth factor receptor")

Die molekulare Charakterisierung verschiedener Gene der EGFR ("epidermal growth factor receptor")

Cetuximab (Erbitux ®) ist ein chimärer monoklonaler IgG1 Antikörper, der von einer rekombi- nanten Zelllinie in Maus-Myelomzellen produziert wird [35]. Der Antikörper richtet sich gegen den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR = Epidermal Growth Faktor Receptor). Die- ser Rezeptor wird in gesunden Epithelzellen exprimiert. In Tumorzellen des kolorektalen Karzi- noms ist der EGFR-Rezeptor sogar oft überexprimiert (25 - 80 % der Fälle) [35]. Die EGFR- Signalübertragung ist beteiligt an der Kontrolle der Überlebensfähigkeit von Tumorzellen, an der Zellzyklusprogression und der Angiogenese [36]. Grundsätzlich wird die EGFR-Expression mit einer stärkeren Agressivität und einer schlechteren Prognose des kolorektalen Karzinoms in Ver- bindung gebracht [37]. Cetuximab hemmt durch die Bindung an den EGF-Rezeptor dessen Funktion. Es induziert die Internalisierung und damit die Downregulierung des EGF-Rezeptors. Dies führt schließlich zu einer Verhinderung von Zellproliferation und Angiogenese und zu der Einleitung von Apoptose-induzierenden Mechanismen [38]. Der Wirkungsmechanimus des mo- noklonalen Antikörper Cetuximab wird als „Targeted Therapieˮ (molekular gezielte Therapie), da Cetuximab selektiv an den EGF-Rezeptor bindet und somit dessen Funktion inhibiert.
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Sequenzanalyse des Epidermal Growth Factor Receptors bei Plattenepithel-Karzinom-Zelllinien des Kopf-Hals-Bereiches und ihre potentielle Bedeutung für die Pathogenese

Sequenzanalyse des Epidermal Growth Factor Receptors bei Plattenepithel-Karzinom-Zelllinien des Kopf-Hals-Bereiches und ihre potentielle Bedeutung für die Pathogenese

Aus diesen Ergebnissen lässt sich schließen, dass eine Inhibition unter TGF-α-Stimulation, wie sie bei einer autokrinen TGF-α-Expression in HNSCC bereits häufig beobachtet we[r]

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Inhibition des Epidermal Growth Factor Rezeptors in chemisch induzierten präneoplastischen Leberherden und hepatozellulären Karzinomen der Ratte

Inhibition des Epidermal Growth Factor Rezeptors in chemisch induzierten präneoplastischen Leberherden und hepatozellulären Karzinomen der Ratte

In den über sechs Monate mit NNM behandelten Gruppen (Hauptgruppen 4 – 6) fanden sich neben klarzelligen Herden auch gemischtzellige und basophile Herde sowie hepatozelluläre [r]

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