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Cardiomyocyte-Specific Deletion of Orai1 Reveals Its Protective Role in Angiotensin-II-Induced Pathological Cardiac Remodeling

Cardiomyocyte-Specific Deletion of Orai1 Reveals Its Protective Role in Angiotensin-II-Induced Pathological Cardiac Remodeling

A possible reason for the absence of obvious changes in cardiac function in Orai1 CM-KO mice might be that the function of Orai1 is reduced in naïve adult cardiomyocytes [ 33 ]; reduction in expression of Orai1 in the adulthood was already reported in mice [ 31 ]. Another possibility is that the lack of Orai1 was compensated by the other members of the Orai family, such as Orai2 or Orai3. Whereas there are no reports about the functional role of Orai2 in cardiomyocytes or for cardiac function, Orai3 regulates a constitutive Ca 2+ entry in adult left ventricular cardiomyocytes [ 33 , 61 ]. In an in vivo model where Orai1 (also Orai3) expression was reduced by and siRNA-based approach in adult ventricular rat cardiomyocytes, the expression of Orai3 was increased under basal conditions and after abdominal aborting banding; moreover, the constitutive Ca 2+ entry in adult left ventricular cardiomyocytes was increased after Orai1 silencing and abolished when Orai3 was silenced [ 61 ]. Very recently it was briefly reported that cardiomyocyte-specific deletion of Orai3 causes dilated cardiomyopathy in mice at 4 months of age and the cardiac remodeling was more aggravated in younger mice during aortic banding [ 62 ]. In isolated cardiomyocytes from Orai1 CM-KO mice, we observed unchanged expression of Orai2 compared to controls and a downregulation of Orai3 (together with Stim2 and the SOCE-associated regulatory factor, Saraf ), pointing out a tight and mutual regulation in expression of these constituents and regulators of SOCE. On the other hand, the amplitude of store-operated Ca 2+ entry (SOCE), which correlates with the abundance of Orai1 [ 25 ], was significantly lower in adult compared to embryonic cardiomyocytes [ 23 ] and, accordingly, the lack of Orai1 may be dispensable for cardiac function in adult mice. Since SOCE was reactivated following induction of hypertrophy by neurohumoral stimuli, including AngII treatment in adult cardiomyocytes [ 23 ], we next challenged Orai1 CM-KO mice with chronic AngII treatment.
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Influence of angiotensin-converting enzyme inhibition on myocardial regeneration and cardiac remodeling mediated by bone marrow-derived cells in cardiac pressure overload

Influence of angiotensin-converting enzyme inhibition on myocardial regeneration and cardiac remodeling mediated by bone marrow-derived cells in cardiac pressure overload

assume that ACE inhibition can reduce p53 expression in myocardium enhancing thereby mRNA and protein levels of HIF-1α. Thus, one can speculate that observed effects of ramipril on EPC´s and cardiac angiogenesis might be caused by increase of HIF-1α level in the heart. Contrary to expectations, ramipril significantly diminished HIF-1α level in all groups in both types of experiment. This suggests that intervention through ACE inhibition acts on EPC´s independently from HIF-1α induced angiogenic factors. Moreover, this reduction of HIF-1α level, unlike 5-week TAC with vehicle treatment, must be regarded as a positive effect of ramipril because it is accompanied by neoangiogenesis and amelioration of cardiac remodeling. It is noteworthy that other inhibitors of ACE also promote EPC mobilization, proliferation and amelioration of their migratory capacity, which, according to different authors, are mediated not through one but through many distinct mechanisms. In particular, Thum et al. (154) showed that trandolapril increased EPC level in blood by eNOS-independent activation of MMP-9 in the bone marrow. At the same time, Kränkel et al. (68) revealed that mobilization and angiogenic action of EPC´s in injured tissues are mediated by the B2-receptor of bradykinin via a B2R/phosphoinositide 3-kinase/eNOS-pathway. This influence of ACE inhibitors on circulating EPC level is not confined to altering of activity and modification of pre-existing proteins but also includes change of gene expression. Specifically, treatment with ramipril increased the number of circulating EPC´s in patients with essential hypertension. This was accompanied by enhanced expressing of homeobox A9 in these cells, which contributes to endothelial commitment of EPC, postnatal neovascularisation and endothelium repair (113).
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Influence of Tenascin-C in cardiac remodeling

Influence of Tenascin-C in cardiac remodeling

In our study 6 weeks after infarction we show reduced LV systolic and end diastolic dilation in KO-MI in MRI, while EF and FS are similar to WT-MI. Interestingly, EDV of KO-MI is analogous to KO-sham, while ESV is significantly enlarged. However, wall stress is significantly lessened in KO-MI alike sham animals. Therefore, TNC seems to be responsible for end diastolic dilation in REM. These observations fit to reduced collagen ratio and a decreased THW/BW ratio in KO-MI in Picro Sirius Red staining. Our results underline these facts now with even less systolic and end diastolic wall stress compared to WT animals. Although in WH there were no significant divergences (HR, CF, LVP and EHW) between the two strains, LV diameters were significantly reduced in KO-MI as strong explanation for reduced WS levels. In contrary to the results of Nishioka and associates we could not confirm hemodynamic differences between the two strains, neither in cardiac MRI nor in WH. Of course, the MI group had significantly lower EF and FS values than sham but there were no significant differences between the two strains. It sounds reasonable that the hemodynamic differences in TNC-KO which were described by Nishioka et al. in 2010 might be strain dependent, since they used Balb/c as background strain. They reported an improved EF in echocardiography 4 weeks post MI we did not use the same background strains (AJ) as the workgroup around Nishioka (Balb/c), which could be one explanation for the diverging data, furthermore MRI analyses were performed 6 weeks post-MI compared to 4 weeks. 229 LVs of WT animals were clearly more prone to dilation than KO hearts post-MI. The combination of diminished wall stress and less fibrotic REM due to the lack of TNC have not been reported yet. Notably, these data do not support Grossman's wall stress theory 27 , since KO mice have no preserved cardiac function, EF and FS are equal to WT.
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Prevention of cardiac remodeling after experimental myocardial infarction.
Role of the angiotensin II type 2 receptor stimulation and modulation of
MMP/TIMP axis

Prevention of cardiac remodeling after experimental myocardial infarction. Role of the angiotensin II type 2 receptor stimulation and modulation of MMP/TIMP axis

In acute phase of experimental MI, direct AT2R stimulation by C21 improves systolic and diastolic functions coinciding with a smaller infarct size [30]. These improvements were attributed to anti-apoptotic und anti-inflammatory mechanisms of the AT2 receptor activation [30-32]. The rescue of p38 and p44/42 MAPK (mitogen activated protein kinase) by C21 as well as an activation of Stat-3 and Akt signaling pathways were shown to be involved in its anti-apoptotic effect post MI [30]. The anti-inflammatory action of direct AT2R stimulation by C21 is attributed to inhibition of JAK/STAT signaling, inhibition of NF-kB and inhibition of COX2 synthesis (reviewed by Kaschina and Unger 2003 [33]; Namsolleck et al., 2014 [34]). Moreover, AT2Rs are implicated in cardiac tissue regeneration processes via up-regulation of transcription factors responsible for cardiogenic differentiation (Gata-4, Notch-2, Nkx-2.5) and genes required for self-renewal [35]. Although, many studies in genetically altered mice showed cardioprotective effects of the AT2R overactivation [36,37], ATR2-deficiency had no impact on post MI remodeling and fibrosis [38].
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JDP2 overexpression provokes cardiac dysfunction in mice

JDP2 overexpression provokes cardiac dysfunction in mice

Cardiomyocytes isolated from JDP2-overexpressing transgenic mice revealed protection against the induc- tion of hypertrophic growth and apoptosis 10 . These results imply a protective role of JDP2 in heart failure, and the induction of JDP2 after myocardial infarction may be an adaptive process. Another argument for the protective role of JDP2 is the recent finding, that knock out of JDP2 promotes cardiac hypertrophy and dys- function in response to pressure overload in mice 11 . However, besides these positive effects, JDP2 also has det- rimental effects in cardiomyocytes, since the contractile function of ventricular cardiomyocytes isolated from JDP2-overexpressing mice was impaired: While wildtype cardiomyocytes showed enhanced cell shortening as well as faster contraction and relaxation velocities with increasing amounts of the beta adrenoceptor agonist iso- prenaline, JDP2-overexpressing cells failed to respond to β-adrenergic stimulation 10 . Due to these contradictory activities of JDP2 in cardiomyocytes, preventing processes of adverse cardiac remodeling, like hypertrophy or apoptosis, while simultaneously reducing their contractile capacity, it remains unclear, if JDP2 overexpression is protective or detrimental for the heart.
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Wnt signaling in right ventricular remodeling

Wnt signaling in right ventricular remodeling

increases in response to pressure-overload, at least in the pulmonary artery banding induced right heart hypertrophy. This was also shown in transverse aortic constriction (TAC) induced left ventricular remodeling [113]. This and other studies addressed also phosphorylation status of GSK3β under stress conditions, showing GSK3β S9 phosphorylation-dependent inactivation in hypertrophied hearts, at least at one week after TAC [104, 113]. Our study revealed rather contradictory results concerning the phosphorylation of GSK3β namely, in the PAB model a decrease in phosphorylation of this protein was observed, while a significant increase in phosphorylation of GSK3β was observed in MCT model. Since cardiac hypertrophy in the MCT model in secondary to pulmonary vascular remodeling it is possible that other humoral factors can contribute to GSK3β inactivation in this model. On the other hand, since GSK3β phosphorylation is present in both ventricles, one can’t exclude that MCT can trigger those changes directly acting on the heart. Interestingly, in human hearts, inhibition of GSK3β was seen in the end- stage heart failure, but was not observed in compensated hypertrophy [103]. Thus, observed discrepancies might also account to differences in hypertrophic stage despite similar hypertrophic ratios. Further experiments measuring actual GSK3β kinase activity in those samples should be undertaken to confirm these findings. Nevertheless, we can conclude that several Wnt signaling molecules are upregulated during hypertrophic response of the right ventricle pointing to possible involvement of this pathway in the cardiac remodeling.
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Role of Osteopontin in Right Ventricular Remodeling

Role of Osteopontin in Right Ventricular Remodeling

As already discussed above, insights from pressure overloaded LV failure studies revealed that osteopontin deficiency may lead to the adverse cardiac remodeling and dysfunction despite of attenuated myocardial fibrosis. In our study, both OPN KO and WT mice displayed similar degree of RV remodeling and dysfunction upon exposure to fixed-pressure overload, which might be explained that in our study, titanium ligating clip was compressed severely compared to previously published studies as shown by the degree of RVSP increase. And, this concept was tested recently in rat PAB model of RV remodeling, which showed that severe compression of the ligating clip causes severe RV failure associated with increased mortality compared to mild or moderate clip compressions [163]. Moreover, in contrary to LV failure models, in our study, we observed PAB - surgery caused similar degree of myocardial fibrosis and cardiomyocyte hypertrophy in OPN KO mice compared to WT controls. Although, the contribution and role of myocardial fibrosis in RV remodeling and dysfunction have not been established yet [27, 168] and recent studies demonstrate that pharmacological inhibition of myocardial fibrosis does not necessarily improve RV function [169] and transgenic mice displaying increased myocardial fibrosis upon pressure overload display maintained RV function [45] in PAB models.
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Der Einfluss von Adenosin-A1-Rezeptor Aktivierung und Ausdauertraining auf kardiales Remodeling

Der Einfluss von Adenosin-A1-Rezeptor Aktivierung und Ausdauertraining auf kardiales Remodeling

Bildgebung, Messung und Kalkulation morphologischer und funktioneller Parameter: Die Bildgebung erfolgte mit dem Visualsonics Vevo ® 770 High-Resolution in vivo Micro-Imaging System (Visualsonics Inc.,Toronto, CAN) unter Verwendung des Schallkopfs RMV707B (Real-Time Micro Visualization mouse cardiac, 15-45 MHz). Zu Beginn der Untersuchung wurde auf 37°C vorgewärmtes Ultraschallgel (Aquasonic 100 Ultrasound Transmission Gel, Parker Laboratories Inc., Fairfield, USA) auf die Brust des Tieres aufgebracht. Zweidimensionale (B-Mode) Bilder wur- den in parasternaler Längsachsenprojektion nach Erfassen des Apex und der Aortenwurzel in einer Linie aufgenommen (siehe Abb. 8). In dieser Einstellung erfolg- ten eindimensionale M-Mode Aufzeichnungen apikal des Papillarmuskels, um in Enddiastole und Endsystole Standardmessungen des interventrikulären Septums (IVS;d/s [mm], diastolisch/systolisch), der linksventrikulären internen Durchmesser in Enddiastole (LVID;d/LVEDD [mm]) und Endsystole (LVID;s/LVESD [mm]) und der linksventrikulären posterioren Wand (LVPW;d/s [mm]; diastolisch/systolisch) durchzu- führen (siehe Abb. 8). Linksventrikuläre Kavitätsgrößen und Wanddicken wurden in dieser Projektion bei drei Herzzyklen gemessen und gemittelt. Durch Drehung des Schallkopfs um 90° erhielt man eine Kurzachsenprojektion, um anschließend annä- hernd mittventrikuläre M-Mode Aufzeichnungen zu erfassen (siehe Abb. 9). In dieser Einstellung erfolgte die Standardmessung der linksventrikulären anterioren Wand (LVAW;d/s [mm]; diastolisch/systolisch) bei drei Herzzyklen. Alle Messungen erfolg- ten in der Expirationsphase, um Bildartefakte aufgrund der Atembewegung zu mini- mieren. Die linksventrikuläre Masse (LV Masse [g]) und das linksventrikuläre enddi- astolische Volumen (LVED vol [µl]), sowie die linksventrikuläre Verkürzungsfraktion („Fractional shortening“, FS [%]) wurden von der Visualsonics Vevo ® 770 Software als funktionelle Parameter automatisch unter Verwendung nachfolgender Gleichungen ausgehend von den M-Mode Messungen kalkuliert, wobei die Gewebedichte bei der Maus als 1,05 mg/ml gesetzt wird.
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OPUS Würzburg | Effekte von Pioglitazon auf das linksventrikuläre Remodeling nach Myokardinfarkt an der Maus

OPUS Würzburg | Effekte von Pioglitazon auf das linksventrikuläre Remodeling nach Myokardinfarkt an der Maus

Eine zweite Reaktion, die beim Menschen Monate bis Jahre, bei der Maus wenige Wo- chen dauert, ist die Kombination aus einer Dilatation und Hypertrophie des nichtinfarzierten Myokardgewebes und bezieht den gesamten Ventrikel ein. Durch die Zunahme des Ventrikelumfanges und die Veränderung der Ventrikelarchitektur erhöht sich die systolische und diastolische Wandspannung, welche kompensatorisch zur Hy- pertrophie des gesunden Gewebes führen. Im Folgenden kommt es, bedingt durch diastolische Minderperfusion und durch Faserüberdehnung, zur systolischen Funktionseinschränkung und zur weiteren Zunahme der Füllungsdrücke. Als Folge dieses Circulus vitiosus schreitet die linksventrikuläre Dilatation weiter voran. Der myo- kardiale Sauerstoffverbrauch wiederum steigt an. Dieser zunehmende Bedarf kann, be- dingt durch den diastolisch erhöhten Druck, fortschreitend geringer gedeckt werden. Beide Vorgänge basieren auf der Grundlage des Verlustes funktionsfähiger Myozyten und führen zu einer Änderung der gesamten Ventrikelarchitektur. Dies wird unter dem Begriff des Remodeling zusammengefasst.
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Nachweis einer Wiederaufweitung des Spinalkanales durch Ligamentotaxis und biologisches Remodeling nach Wirbelsäulenverletzungen mit Spinalkanaleinengung

Nachweis einer Wiederaufweitung des Spinalkanales durch Ligamentotaxis und biologisches Remodeling nach Wirbelsäulenverletzungen mit Spinalkanaleinengung

Die Studienergebnisse zeigen und bestätigen damit Angaben aus der Literatur, dass es im Rahmen des Heilungsprozesses von Wirbelsäulenverletzungen zu einer signifikanten Wiederaufweitung des Spinalkanales durch die Kombination von Disco-Ligamentotaxis und biologischem Remodeling kommt. Daraus folgt, dass eine direkte Revision des Spinalkanales mit Reposition der Hinterwandfragmente über einen ventralen, einen transpedikulären oder einen posterolateralen Zugang mit Laminektomie nur bei extremer Dislokation mit neurologisch wirksamer Kompression des Rückenmarks als notwendig und sinnvoll erscheint. In den übrigen Fällen ist der Versuch einer indirekten Reposition über den Mechanismus der Disco- Ligamentotaxis gerechtfertigt, insbesondere, weil gezeigt werden konnte, dass es postoperativ im Rahmen biologischer Umbauprozesse zu einer weiteren Aufweitung des Spinalkanales, hervorgerufen durch biologisches Remodeling, kommt. Somit sollte der radiologische Nachweis von intraspinal dislozierten Fragmenten nicht grundsätzlich zur Operation bzw. zur direkten Dekompression des Spinalkanales führen, wenn keine neurologischen Ausfälle bestehen und stabile Fraktur- verhältnisse vorliegen. Wird jedoch operiert, so sollte das in den ersten Tagen nach dem Trauma erfolgen, um eine optimale Wirkung der Ligamentotaxis zu erzielen. Voraussetzung für den Erfolg der indirekten Reposition ist ein intaktes hinteres Längsband oder noch bestehende Verbindungen der Fragmente zur Insertionsplatte der benachbarten Bandscheibe und dass die Bruchstücke nicht ineinander verkeilt bzw. verdreht sind.
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Der Einfluss von ausgewählten Chromatin-Remodeling-Faktoren und Histonmodifikationen auf die männliche Fertilität

Der Einfluss von ausgewählten Chromatin-Remodeling-Faktoren und Histonmodifikationen auf die männliche Fertilität

Zusätzlich wurde in dieser Studie die BRDT-mRNA-Expression in fertilen und infertilen Männern untersucht. BRDT-mRNA konnte sowohl in Spermien von fertilen, als auch in Spermien von infertilen Männern nachgewiesen werden, wobei der Unterschied zwischen fertilen und infertilen Männern signifikant war. Im Gegensatz dazu konnten Wawrzik und Kollegen (2009) keine Unterschiede im BRDT-Expressionslevel zwischen Keimzellen von Männern mit Hypospermatogenese und normaler Spermatogenese finden. Jedoch konnten sie eine Hochregulation der BRDT-Expression, sowie weiterer epigenetischer Chromatin- Remodeling-Faktoren (MBD1, MBD2, MBD3L1, SUVH39H2 und EZH2) während der Spermatogenese (während oder nach der Meiose) nachweisen. Möglicherweise liegt der Unterschied zu den hier vorgestellten Ergebnissen darin begründet, dass Wawrzik et al. (2009) Hodenbiopsien verwendeten, in denen alle Keimzellstadien vorhanden sind, während für diese Arbeit ejakulierte Spermien benutzt wurden.
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Remodeling des Glanzstreifens und Connexin-Expression am chronisch erkrankten menschlichen Herzen

Remodeling des Glanzstreifens und Connexin-Expression am chronisch erkrankten menschlichen Herzen

Eine Untersuchung von transversal geschnittenen Kardiomyozyten ist zur Beurteilung von Veränderungen der räumlichen Gap Junction Verteilung unerlässlich, kann jedoch bei der Bestimmung d[r]

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OPUS Würzburg | Einfluss verschiedener Knochenmarkszellpopulationen auf linksventrikuläres Remodeling nach Myokardinfarkt

OPUS Würzburg | Einfluss verschiedener Knochenmarkszellpopulationen auf linksventrikuläres Remodeling nach Myokardinfarkt

Insgesamt ist somit weiterhin neben der Frage der Plastizität von Knochenmarksstammzellen deren Einflussvermögen auf Remodelingvorgänge strittig. Da zudem weiterhin nach dem geeignetsten Zelltyp für solche Fragestellungen gesucht wird, wurden in dieser Arbeit die Wirkungen von drei verschiedenen Knochenmarkspopulationen (unfraktionierte Knochenmarkszellen, Lin - - bzw. Lin + -Subpopulationen) auf das ventrikuläre Remodeling untersucht. Hierbei konnte durch Injektion von unfraktionierten Knochenmarkszellen, aber nicht durch Lin - - oder Lin + -Zellinjektion, eine Verbesserung linksventrikulärer Hypertrophie und eine Abschwächung linksventrikulärer Dilatation beobachtet werden (FRANTZ et al., 2008). Diese Ergebnisse korrelieren sehr gut zu denen der klinischen Studie von Assmus et al. (ASSMUS et al., 2006). In dieser randomisiert-kontrollierten Studie erhielten 75 Patienten mit Zustand nach Myokardinfarkt und stabiler ischämischer Herzerkrankung, entweder keine Zellinfusion, Infusion mit zirkulierenden Vorläuferzellen oder Infusion von unfraktionierten Knochenmarkszellen in die Koronararterie, welche für die Versorgung des meist dyskinetischen linksventrikulären Areals zuständig ist. Hier zeigte sich, dass lediglich Patienten, welche der Infusion von Knochenmarkszellen zugeführt wurden, eine moderate aber signifikante Verbesserung linksventrikulärer Ejektionsfraktion aufwiesen.
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Globale und regionale Quantifizierung des myokardialen Remodeling bei Myokardinfarkt mittels MRT

Globale und regionale Quantifizierung des myokardialen Remodeling bei Myokardinfarkt mittels MRT

Die vorliegende Untersuchung lässt sich in zwei Studienteile gliedern. Im Studienteil 1 erfolgte eine umfassende Charakterisierung der linksventrikulären Morphologie und Funktion mittels MRT im Modell der ischämischen Kardiomyopathie nach perkutanem Myokardinfarkt der LCX beim Schwein. MRT-Untersuchungen an insgesamt neun Infarkttieren und sechs Kontrolltieren, jeweils 56 und 112 Tage nach Induktion des Myokardinfarktes dienten, neben der Erhebung gängiger Volumetrie- und Morphologieparameter, in erster Linie dazu, den neuen MR-Feature Tracking Algorithmus auf seine Anwendbarkeit beim Schwein und dessen zusätzlichen Nutzen in der Verlaufsbeschreibung des myokardialen Remodeling zu beurteilen. Mit Hilfe dieser Anwendung war es möglich, anhand standardmäßig aufgenommener Cine-Sequenzen, nicht nur globale Veränderungen nach Myokardschädigung zu erfassen, sondern auch detaillierte Informationen über die regionale Verformung zu bekommen. Eine Aufteilung des Herzmuskels in Regionen, die in unterschiedlicher Relation zum Infarktgeschehen stehen, diente dazu, funktionelle Veränderungen auf regionaler Ebene zu erfassen und diese bezüglich eventueller Genexpressionsunterschiede auf mRNA-Ebene genauer zu untersuchen.
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Die Rolle eosinophiler Granulozyten in der Infarktheilung und im kardialen Remodeling nach einem akuten Myokardinfarkt

Die Rolle eosinophiler Granulozyten in der Infarktheilung und im kardialen Remodeling nach einem akuten Myokardinfarkt

Vergrößerungen aus dem Periinfarktbereich von Tag 30 Herzen beider Gruppen mit dem Mikroskop abfotografiert. Die Gefäßdichte wurde anhand der CD31- positiven Areale mit AxioVision ausgewertet. Dazu wurde anhand des Histogramms ein Minimalwert für die Signalintensität für alle Aufnahmen festgelegt und mit diesem die Fläche und die Anzahl der CD31-positiven Areale berechnet. Zur Klärung der Frage, ob die eosinophilen Granulozyten das kardiale Remodeling über die Fibrosebildung beeinflussen, wurden je zwei Schnitte aus Ebene 2 und Ebene 3 angefertigt, die jeweils mindestens 100 µm voneinander entfernt lagen. Diese Schnitte wurden mit WGA647 gefärbt. Es wurden Mosaik- Übersichtsaufnahmen von der gesamten Schnittfläche angefertigt und mit der Flächenberechnungsfunktion von AxioVision ausgewertet. Dabei wurde ähnlich wie bei der Berechnung der Gefäßdichte eine Minimalintensität festgelegt und auf alle Schnitte angewendet. Zur Berechnung des Verhältnisses der Fibrosefläche zur Gesamtfläche des Herzens wurde die Herzfläche und die ausgemessen, davon die Fläche der Ventrikellumina subtrahiert und dazu der errechnete Wert für die WGA-positive Fläche in Relation gesetzt.
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Charakterisierung des interstitiellen Remodeling bei Kardiomyopathie durch eine kardiale ß1-Adrenorezeptor-Überexpression

Charakterisierung des interstitiellen Remodeling bei Kardiomyopathie durch eine kardiale ß1-Adrenorezeptor-Überexpression

untersucht. Weitere Fortschritte der Proteom-Technologie werden weitere Einsichten liefern in die Vielfalt und Regulation der MMPs... Die Integrität der extrazellulären Matrix[r]

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Die Bedeutung der Rac1-GTPase und des Mineralocorticoid-Rezeptors für strukturelles Remodeling bei Vorhofflimmern

Die Bedeutung der Rac1-GTPase und des Mineralocorticoid-Rezeptors für strukturelles Remodeling bei Vorhofflimmern

Die Aktivierung des Mineralocorticoid-Rezeptors durch Aldosteron führt zum Remodeling des linken Ventrikels. In Tiermodellen zeigte sich nach Aldosterongabe eine Zunahme der linksventrikulären Hypertrophie (Zhou et al., 1996; Briet et al., 2010; Young et al., 1994; Lother et al., 2011; Weber et al., 2001). Klinische Studien zeigen einen prognostisch günstigen Einfluss von Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz (Pitt et al., 2003; Pitt et al., 1999; Zannad et al., 2011; Ehrlich et al., 2006). Prognostisch relevante Effekte auf Mortalität und Morbidität durch die Anwendung von ACE-Hemmern und MR-Antagonisten konnten in klinischen Studien bei Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz nachgewiesen werden (Ehrlich et al., 2006). Es gibt darüber hinaus Hinweise, dass Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten die Inzidenz von Vorhofflimmern bei Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz reduzieren können (Swedberg et al., 2012).
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Retinal Remodeling: Concerns, Emerging Remedies and Future Prospects

Retinal Remodeling: Concerns, Emerging Remedies and Future Prospects

to loss of photoreceptors, but it is unclear how this occurs at the level of specific cell types. Longitudinal transcriptional profiling of specific cells may help identify potential signaling pathways and molecular targets, as has been done for amyotrophic lateral sclerosis ( Saxena et al., 2009 ). The GENSAT mouse lines expressing GFP in specific retinal cells may also be valuable ( Siegert et al., 2009, 2012 ). Specific cells can be sorted by FACS, and their transcriptome analyzed by RNA sequencing during or following photoreceptor degeneration; this could help identify the signaling molecules and pathways involved in remodeling, and thus potentially help discover novel interventional strategies ( Sharma et al., 2015; Yang et al., 2015 ).
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Assessment of sympathetic reinnervation after cardiac transplantation using hybrid cardiac PET/MRI: A pilot study

Assessment of sympathetic reinnervation after cardiac transplantation using hybrid cardiac PET/MRI: A pilot study

Sympathetic cardiac reinnervation is a known phenome- non after cardiac transplant, which becomes assessable by orthostatic stress 5 months after transplant based on assessment of heart rate variability. 22 Further, studies have shown that pos- sible reinnervation seems to increase over time (as shown by [ 123 I]meta-iodobenzylguanidine ([ 123 I]MIBG) uptake in scintig- raphy). For the process of reinnervation, sympathetic nerve fibers need to be connected to nerve terminals inside the transplanted heart. 23 However, sympathetic reinnervation does not occur in every patient and is not only time-dependent. 24 Two patients in our cohort showed no evidence of reinnervation (4 and 6 years after cardiac transplant). Factors that promote reinnervation include young donor age, young recipient age, and nonischemic cardiomyopathy as a reason for transplant. However, any form of allograft fibrosis or scar, as well as diabetes, have been described as unfavorable conditions for sympathetic reinnervation. 24,25 Both of the patients without evidence of reinnervation had a history of type II diabetes that may have hindered reinnervation.
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Modelling the human cardiac fluid mechanics

Modelling the human cardiac fluid mechanics

The passive part of the KAHMO heart model consists of a model aorta and vena cava, as well as the heart valves. In the inactive part of the heart, in contrast to the ventricles, the movement is caused by the flow. To calculate the pulsing deviation of the aorta and the cardiac valve motion, a flow-structure coupling is therefore necessary. The stress-extension distributions of the aorta and the heart valve flaps necessary for this are taken from the literature. Supplementary image data and velocity measurements with ultrasonic Doppler echocardiography form the basis to develop a simplified model of the heart valves. Instead of all three-dimensional details of the valve motion, only their projection onto the valve plane is modelled, in such a way that the volume fluxes are correctly represented by the human valves. The three-flap aortic and pulmonary valves are simulated with a variable-aperture cross-section and variable flow resistance, while the two-flap sail valve is simulated with a slit aperture.
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