1,2,3-Benzotiadiazin-1,1-dioxid származékok előállítása és átrendeződési reakciói

Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem, Oláh György Doktori Iskola

Készült az Egis Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyagfejlesztési Igazgatóságán.

1,2,3-Benzotiadiazin-1,1-dioxid származékok előállítása és átrendeződési reakciói

PhD disszertáció

Készítette: Gyűjtő Imre

MSc, gyógyszervegyész-mérnök Témavezető: Dr. Volk Balázs

MTA doktora, hatóanyagfejlesztési igazgató c. egyetemi docens

Konzulensek: Dr. Porcs-Makkay Márta PhD, laborvezető

Dr. Simig Gyula

kémiai tudomány doktora, ny. kutatási igazgató egyetemi magántanár

Dr. Nyulászi László

MTA l. tagja, tanszékvezető egyetemi tanár

Köszönetnyilvánítás

Hálát adok a Jóistennek a kutatás során szerzett barátságokért, szakmai tudásért és eredményekért.

Köszönöm Dr. Volk Balázs hatóanyagfejlesztési igazgatónak a PhD témavezetést. Úgy éreztem, hogy vezetői beosztása mellett kiemelt figyelmet fordított a kutatómunkám irányítására. Hálás vagyok, hogy rendszeresen még hétvégén, hajnalokba nyúlóan is a témánkkal foglalkozott. Példaként szolgál előttem precizitása, tettrekészsége és hatékonysága.

Hálával tartozom Dr. Porcs-Makkay Márta laborvezetőnek a doktori munka megalapozásáért. Köszönöm maximális támogatását a kezdetektől. Mentoromként, pártfogómként – nyitott ajtóval – napi szinten, mindenben rendelkezésemre állt: akár egy jó ötlet, akár egy jó szó kellett.

Köszönöm Dr. Simig Gyulának a téma haladásának folytonos támogatását alaposságával és kritikai észrevételeivel.

Köszönöm Dr. Nyulászi Lászlónak az elméleti kémiai rész szakmai irányítását.

Köszönöm Pandur Angélának, Molnár Enikőnek és Szebelédi Ildikónak a preparatív munka során nyújtott segítséget. Rengeteget tanulhattam Márta és timellettetek a laborban, és egyúttal szeretetteljes laborközösséget teremtettetek, ahol elrepült az idő, és öröm volt dolgozni.

Köszönöm Pusztai Gyöngyvér és Várda Ernák hallgatóimnak az alázatos, kitartó és szakszerű szintetikus munkájukat, amellyel jelentősen hozzájárultak a dolgozathoz.

Nagyon hálás vagyok Szabó Gergő barátomnak, hogy betanított, bevezetett a kvantumkémiai módszerek alkalmazásába.

Kiemelten köszönöm Kővágó Péternek barátságát, és a rengeteg NMR mérést.

Köszönöm Dancsó Andrásnak sokrétű segítségét, különösen az egykristály XRD felvételeket. Emellett szinte bármilyen jellegű kémiai problémával fordulhattam hozzá, mindig didaktikus és szakszerű választ adott. Köszönöm, hogy Dr. Szabó Éva az MS és

Dr. Halász Judit az NMR területén professzionális segítséget nyújtottak az átrendeződési reakciók felfedezésében. Köszönöm Dr. Tóth Gábornak (kémiai tudományok doktora, ny.

egyetemi tanár) az NMR érdekességek észrevételét és tanulmányozását.

Köszönöm Dr. Lukács Gyula, Dr. Komáromi Anna, Garádi Zsófia, Nyulasi Bálint és Dr.

Kelemen Zsolt társszerzőimnek, hogy munkájukkal jelentősen hozzájárultak a cikkek megszületéséhez.

A kísérletes munka szakszerű és örömteli elvégzése csak úgy történhetett meg, hogy hasznos szakmai diszkussziókat és baráti beszélgetéseket folytattam további kollégáimmal, mint: Dr. Kókai Eszter, Dr. Berecz Gábor, Dr. Ling István, Dr. Németh Gábor, Dr. Milen Mátyás, Szabó Tímea, Dr. Sipos Éva, Dr. Bertha Ferenc, Andersen Rita, Hrozik Ferencné Marika, Lozsi Károly, Dr. Hargitai Csilla, Pethő János, Dr. Király Imre, Czerman Ádám, Czímer Barna, és még sokan mások.

Elengedhetetlen segítséget nyújtottak más kollégáim is többek között a reakciók követése és a termékek analízise tekintetében, mint: Mezővári Mónika, Dr. Kormány Róbert – MS;

Bali Beatrix, Horváth Simon – LCMS; Dr. Kapillerné Dezsőfi Rita, Balázs Norbert – NMR, IR. Dr. Slégel Péter, Tóthné Dr. Lauritz Mária, Németh Dóra, Veszely Ádám – HRMS; Vargáné Dr. Láng Judit, Asztalosné Kálmán Eszter, Nágl-Turcsik Ágnes EA; Dr.

Seres Péter – GCMS; Dr. May Nóra – ESR; Horváth Krisztina, Kurucz Ákos – raktár.

Összességében nagyon hálás vagyok, hogy ipari környezetben, korszerű infrastruktúrával, profi és segítőkész munkatársak mellett végezhettem az MSc és a PhD kutatómunkát.

Köszönöm az Egis vezetőségének az anyagi támogatást, és hogy a színvonalas munkához biztosítottak mindennemű feltételt.

Köszönettel emlékezem a BME VBK Szerves Kémia és Technológia Tanszék tanáraira, akik átadták szerves kémiai tudásukat, amelyet naponta kamatoztatok a szerves kémiai reakciók tervezése és jelenségek értelmezése során. Hálával gondolok a kaposvári Toldi Lakótelepi Általános Iskola és Gimnázium kémiatanáraira, Biczó Katalinra és Ábrahámné Csákányi Ildikóra, akik iskoláskoromban egyénileg foglalkoztak velem, és ezzel elindítottak a kémiai pályán.

Köszönöm Feleségemnek, Másának, valamint Családomnak és Barátaimnak szeretetüket, támogatásukat, megértésüket.

Tartalomjegyzék

1. Bevezetés ... 8

2. Célkitűzés ... 10

3. Irodalmi összefoglalás ... 13

3.1. A BTD váz kialakítása ... 13

3.2. A BTD vegyületek reakciói ... 19

3.3. Aromás klóratom cseréje alkilamino csoportra ... 23

3.4. Aril-metil-éterek demetilezése ... 23

3.5. Átrendeződési reakciók ... 25

3.6. NMR és számításos kémiai ismertető ... 41

4. Saját eredmények ... 43

4.1. A 4-fenil-BTD-ok előállítása, alkilezése, redukciója ... 43

4.2. A 4-metil-BTD-ok előállítása, alkilezése és redukciója ... 51

4.3. A BTD vegyületek reakciója aminokkal ... 57

4.4. Benzotiadiazinok átrendeződési reakciói ... 66

4.4.1. Benzotiadiazin származékok gyűrűszűkülési reakciója ... 66

4.4.2. A benzotiadiazin-dioxidok átrendeződése benzotiazin-dioxidokká ... 69

4.4.3. Az átrendeződési reakciók mechanizmusának részletes tanulmányozása ... 71

4.4.4. Az átrendeződési reakciók kiterjesztése ... 79

5. Összefoglalás ... 87

6. Tézisek ... 90

7. Publikációk ... 91

8. Kísérleti rész ... 93

9. Függelék ... 97

10. Irodalomjegyzék ... 99

Rövidítésjegyzék

AMPA 2-amino-3-(5-metil-3-oxo-1,2-oxazol-4-il)propánsav Bt benzotriazolil

BTD 2H-1,2,3-benzotiadiazin-1,1-dioxid dba dibenzilidénaceton

DBU 1,8-diazabiciklo(5.4.0)undec-7-én DCE 1,2-diklóretán

DEE dietiléter

DIAD diizopropil-azodikarboxilát DIPEA N,N-diizopropiletilamin DKM diklórmetán

DMA N,N-dimetilacetamid DME 1,2-dimetoxietán DMF N,N-dimetilformamid DMSO dimetilszulfoxid

ekv ekvivalens

EMIM etil-metilimidazólium ESR elektronspin rezonancia

Fl fluorenil

HBTU (2-(1H-benztriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurónium)-hexafluorofoszfát HMPA hexametilfoszforamid

HOMO legmagasabb energiájú betöltött molekulapálya LDA lítium-diizopropilamid

LUMO legalacsonyabb energiájú betöltetlen molekulapálya

Ms mezil

MW mikrohullám

NaHMDS nátrium-bisz(trimetilszilil)amid Naphth naftil

NBS N-brómszukcinimid NMP 1-metilpirrolidin-2-on

PAM pozitív allosztérikus modulátor PNB para-nitrobenzil

PyO piridin-N-oxid

sc-XRD egykristály röntgendiffrakció szh szobahőmérséklet

TBDMS terc-butil-dimetilszilil TEA trietil-amin

Tf trifluormetánszulfonil TFA trifluorecetsav

THF tetrahidrofurán

TMEDA N,N,N’,N’-tetrametil-etilén-diamin TMS trimetilszilil

Ts tozil

1. Bevezetés

A 2H-1,2,3-benzotiadiazin-1,1-dioxid (BTD) szerkezeti elem analogonja a 2H-ftalazinon és a 2H-1,2,4-benzotiadiazin-1,1-dioxid vázaknak (1. ábra). Többek között ez szolgált motivációként, amikor két évtizede – még az originális gyógyszerkutatás keretei között – az Egis Gyógyszergyárban elkezdtek BTD alapvázat tartalmazó vegyületek szintézisével és farmakológiai vizsgálatával foglalkozni, azzal a céllal, hogy új, farmakológiailag aktív kémiai entitásokat hozzanak létre.

1. ábra. Az 1,2,3-benzotiadiazin-1,1-dioxidok fejlesztésének farmakológiai motivációja.

A 2H-ftalazinonok között ugyanis három kereskedelmi forgalomban kapható gyógyszer is van: az olaparibot petefészekrák, a talazoparibot mellrák kezelése során alkalmazzák, az azelastine pedig allergiaellenes hatóanyag (2. ábra).¹

2. ábra. A 2H-ftalazinon vázat tartalmazó gyógyszerhatóanyagok.

Több 1,2,4-benzotiadiazin-1,1-dioxid is közismert a diuretikus hatásáról. Legismertebb képviselőik között említhetjük a chlorothiazide, a hydrochlorothiazide, a cyclothiazide és a diazoxide gyógyszermolekulákat (3. ábra).

3. ábra. 1,2,4-Benzotiadiazin-1,1-dioxid alapvázú gyógyszerhatóanyagok.

Noha az irodalomban megemlítenek farmakológiailag aktív BTD vegyületeket (4. ábra), kereskedelmi forgalomban nem kapható ilyen vázat tartalmazó gyógyszer. Egyfelől olyan stratégiák találhatók a publikációkban, amikor az új strukturális elemet (ez esetben BTD-t) egy farmakológiai szempontból előnyös részszerkezethez kapcsolják. Ezért állították elő az antibakteriális hatással rendelkező 1 karbapenem-származékokat,² továbbá a 4-es helyzetben indolecetsavval szubsztituált vegyületeket (2), amelyek a prosztaglandin D2 receptor gátlása révén antiasztmatikus hatást mutattak.³ Másfelől a 4-amino-BTD vegyületek maguk is rendelkeznek antibakteriális (3a),^4,5 valamint esetlegesen rákellenes hatással (3b).^6,7 Egy szabadalom szerint a 4 4-arilszármazékok fertőtlenítőszerek, molyirtók és herbicidek szintézisében köztitermékként alkalmazhatóak.⁸ Japán szabadalmak említést tesznek továbbá a 2- szubsztituált-BTD-ok fungicid és baktericid hatásáról.^9–13

4. ábra. Farmakológiai aktivitással rendelkező BTD vegyületek.

2. Célkitűzés

Az Egis Gyógyszergyár kutatói eredetileg azt a célt tűzték ki maguk elé, hogy központi idegrendszerre ható BTD vegyületeket fejlesszenek. Elsődlegesen a 4-es helyzetben szubsztituálatlan vagy metilcsoportot tartalmazó vegyületek, illetve ezek 3,4-dihidro és/vagy N- alkilezett származékai tűntek ígéretesnek, mint a 2-amino-3-(5-metil-3-oxo-1,2-oxazol-4- il)propánsav (AMPA) receptor pozitív allosztérikus modulátorai. Ezek a vegyületek végül nem mutattak kielégítő farmakológiai hatást, és ezzel egyidejűleg az Egis-ben a 2000-es évek közepén az originális kutatásról átkerült a hangsúly a generikus fejlesztésre. Az eredményeket akkor két, kevés kémiai részletet tartalmazó szabadalmi bejelentés tárta csak fel a nyilvánosság számára,^14,15 noha emellett számos érdekességet felfedeztek a BTD kémiában, amelyeknek a részletes vizsgálatára nem kerülhetett sor. Így ennek az értekezésnek a célja, hogy az előállított BTD vegyületek körét szélesítsük, bemutassuk a továbbfejlesztett szintézisstratégiákat, és módszeresen körbejárjuk a felismert újdonságokat.

A kutatómunka során a következő reakciók tanulmányozását tűztük ki célul:

I. Az 5 4-aril-BTD-ok szintézisének megvalósítása 6 szulfonsavklorid-ketálokból kiindulva (5. ábra), továbbá ezekből 2-alkil- (7) és/vagy 3,4-dihidroszármazékok (8) előállítása.

5. ábra. A 4-aril-BTD-ok előállítása, alkilezése és redukciója.

II. Általános eljárás kidolgozása a 4-metil-BTD-származékok (9) acetofenonokból (10) kiinduló szintézisére, valamint N-alkilezési (11) és redukciós (12) reakcióira (6. ábra).

6. ábra. A 4-metil-BTD-származékok előállítása, redukciója és alkilezése.

III. A 11 2,4-dimetilvegyületek aminokkal történő reakciójának vizsgálata, amelynek során az aromás gyűrűn klóratomot tartalmazó származékoknál a várt klór-amin-csere történt meg (13), viszont az aromás metoxicsoportot tartalmazó vegyületek demetileződtek, így 14 fenolokat kaptuk (7. ábra).

7. ábra. A 2,4-dimetil-BTD-származékok (11) reakciói aminokkal.

IV. A 7,8-diklór-3-acetil-2,4-dimetil-3,4-dihidro-BTD (15a) bázis hatására történő átrendeződési reakcióinak tanulmányozása (8. ábra). A bázis mennyiségétől függően a kiindulási anyag (15a) vagy 16a 1,2-benzizotiazollá rendeződött át, vagy 16a és 17a 1,2-benzotiazin keverékévé, amelyben az utóbbi volt a főtermék. Célul tűztük ki a reakciómechanizmusok felderítését NMR spektroszkópiával és számításos kémiával, valamint az átrendeződési reakciók kiterjesztését a BTD váz 2-, 3-, 4-, 7- és 8-helyzetében különbözőképpen szubsztituált származékokra.

8. ábra. A BTD-ok átrendeződési reakciói.

3. Irodalmi összefoglalás

3.1. A BTD váz kialakítása

A szakirodalom tárgyalása kapcsán először az Egis szintézisútját ismertetem, hiszen ezt a módszert jelöltük ki a doktori munkám során a kívánt BTD-származékok előállítására is. Az Egis-ben a kutatók jelentős ismeretekre tettek szert a n-butil-lítiummal történő munkavégzés terén. Így olyan eljárást dolgoztak ki, amelynek kulcslépése a 18–20 dioxolanil vegyületek orto- lítiálása, és a kapott aril-lítium vegyületek kén-dioxiddal történő reakciója (9. ábra). A kapott 21–

23 lítium-szulfinátokat tovább alakítva, 6, 24, 25 szulfonsavklorid-ketálokon keresztül jutottak az 5, 9, 26 BTD-okhoz.

9. ábra. Az Egis szintézisútja a BTD gyűrű kialakítására.

A 18–20 kulcsintermedierek előállítása során az 1,3-dioxolán védőcsoportot etilén- glikollal, toluolban forralva para-toluolszulfonsav jelenlétében alakították ki, a megfelelő oxovegyületekből kiindulva. Ezt 27 benzaldehidekkel kizárólag olajfürdőn történő melegítéssel végezték.¹⁶ Majd néhány acetofenon (10) és benzofenon (28) esetében bemutatták, hogy a ketálképzés reakcióideje csökkenthető Milestone MicroSYNTH^® gyártmányú, speciálisan szintetikus célokra kialakított multimode mikrohullámú reaktor használatával (10. ábra).¹⁷

10. ábra. Az 1,3-dioxolán védőcsoport kialakítása.

A BTD gyűrűrendszer Egis szintézisére olyan kiindulási vegyületek alkalmasak, ahol a védett karbonilcsoporthoz képest orto helyzetbe be lehet vezetni az elektrofilt (kén-dioxidot). Az 1,3-dioxolanil csoport nem csak védőcsoportként, hanem gyenge orto irányító csoportként is funkcionál. A szubsztituens mintázat jelentősen befolyásolja a vegyületek reaktivitását az 1,3- dioxolanil csoport orto pozíciójában, amit először az acetofenon-ketálokkal szemléltetek (1.

táblázat). A 3-as pozícióban lévő heteroatomnak a lítium közös koordinációjában van szerepe, a 4-klór szubsztituens pedig meta-savanyító hatásával segíti a kívánt helyzetben történő lítiálást.

Lukács,¹⁸ Nyulasi¹⁹ és munkatársaik részletesen vizsgálták az acetofenon-ketálok n-butil- lítiummal történő lítiálását, de csak 25a,b szulfonsavklorid-ketálok előállítását közölték, a többi esetben szén-dioxidot használtak elektrofilként, 29a–d karbonsavakhoz jutva (1. táblázat).

1. táblázat. Acetofenon-ketálok orto-funkcionalizálása.^18,19

R¹ R² E Lítiálás

reakciókörülményei 19 Termék

Cl Cl SO2Cl −78 °C, THF a 25a

H Cl SO2Cl −78 °C, THF b 25b

Cl H COOH −78 °C, THF c 29a

Cl OMe COOH −78 °C, THF d 29b

OMe H COOH 0 °C, DEE e 29c

OMe OMe COOH 0 °C, DEE f 29d

H OMe COOH 0 °C, DEE (sikertelen) g -

A 18 acetálok esetében a 18a,b 3-klórszármazékok könnyen lítiálódtak a kívánt pozícióban (2. táblázat), viszont a 4-klórszármazék nem reagált – a 19b para-klóracetofenon- ketállal (1. táblázat) ellentétben.¹⁶ Ha az orto-helyzetű hidrogén-lítium csere nem működött, bróm–lítium cserével alakították ki az aril-lítiumot (pl. 18c,d-ből).

2. táblázat. Acetálok orto-lítiálása.¹⁶

18 W R¹ R² R³

a H Cl Cl H

b H Cl OMe H

c Br H H OMe

d Br H H H

Az Egis kutatói a vizsgált benzofenon-ketálok lítiálása esetén (3. táblázat) jó regioszelektivitást tapasztaltak, mindig a pirossal jelzett gyűrű reagált.²⁰ Legtöbbször a 3-as és/vagy 4-es helyzetű klóratomok határozták meg a preferált gyűrűt (azaz, hogy melyik gyűrűn történt meg a lítiálás). Ezekhez képest pl. a 3-OMe csoport gyengébb irányító hatással bírt.

3. táblázat. Benzofenon-ketálok orto-lítiálása.²⁰

R¹ R² R³ R⁴ R¹ R² R³ R⁴

Cl Cl H H Cl H H OMe

Cl Cl H Cl Cl OMe H H

Cl Cl Cl H Cl OMe Cl H

Cl Cl F H H Cl Cl H

Cl Cl OMe H H Cl H H

Cl Cl OMe Cl H Cl OMe H

Cl H H H H Cl H OMe

Cl H Cl H H Cl OMe OMe

Cl H F H H Cl F H

Cl H OMe H

Porcs-Makkay és munkatársai két eljárást dolgoztak ki 4-szubsztituálatlan BTD-ok (26a–

d) szintézisére (11. ábra).¹⁶ Az egyik szintézisút szerint először acethidraziddal szobahőmérsékleten, iPrOH-ban kialakították 30a,c-t, majd vizes sósavban forralva az acetál- és acetilcsoport hidrolízisét, valamint a gyűrűzárást egyszerre hajtották végre. Egy másik eljárást alkalmazva, először kénsav jelenlétében eltávolították az acetál védőcsoportot (31a–d), majd hidrazin-hidráttal THF-ban forralva kialakították a heterogyűrűt.

11. ábra. Eljárás 4-szubsztituálatlan BTD-ok előállítására.

Az Egis kutatói a gyűrűzárást a 6 4-arilszármazékokra (9. ábra) nem terjesztették ki, és a 4-metil-BTD-ok (9) szintézisét is csak részben említették a 2008-as szabadalmi bejelentésükben.¹⁴ Mi célzottan a 11. ábrán bemutatott szintézisutat szerettük volna kiterjeszteni, amelynek előnye, hogy könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból az aromás gyűrűn változatosan szubsztituált BTD-ok állíthatók elő. A módszer gyenge pontja a kloroform alkalmazása, aminek kiváltása nem bizonyult sikeresnek. Emellett más stratégiák is ismertek az irodalomból a BTD-ok szintézisére. King és munkatársai a 26d alapváz hasonló módon történő előállítását már 1969-ben leírták (12. ábra).^21,22 A 2-formilbenzolszulfonát nátrium sóját (32) vagy a 33 hidrazonon keresztül zárták gyűrűbe, vagy megcserélve a két lépést, klórozással előállították 31d-t, és hidrazinnal alakították ki 26d-t.

(i) NH2NH2 (56%); (ii) PCl5, POCl3, NH2NH2 (5–80%); (iii) SOCl2, DMF; (iv) NH2NH2 (50%, két lépés)

12. ábra. Az alapváz (26d) előállítása nátrium-(2-formilbenzolszulfonát)-ból (32).

Az előbbi munkával párhuzamosan Wright és munkatársai 4 4-aril-BTD-ok 34 orto- aminobenzofenonokból történő előállítását is közölték (13. ábra).^8,23,24 A 35 kulcsintermediereket 34 diazotálásával (36), majd kén-dioxid és réz(II)-klorid jelenlétében történő reakcióval kapták meg, végül a gyűrűzárást hidrazinnal végezték.

(i) NaNO2, AcOH, HCl; (ii) SO2, CuCl2; (iii) NH2NH2, NaOAc, EtOH

13. ábra. A 4 4-aril-BTD-ok előállítása 34 orto-aminobenzofenonokból diazotálással.

Kacem és munkatársai a 37 arilszulfonsavhidrazidokat orto-észterekkel vittek reakcióba, amely 38 hidrazonátokat eredményezett (14. ábra).²⁵ A kialakított oldallánc a lítium- diizopropilamiddal (LDA) végzett lítiálási reakcióban először orto irányító csoportként szerepel, majd pedig az aril-lítium intermedierrel elektrofilként reagálva BTD-dá (39) alakul.

(i) RC(OEt)3, AcOH, 80–90 °C (87–95%); (ii) LDA/TMEDA, 0 °C, 1,5 óra (43–85%)

14. ábra. A BTD gyűrű kialakítása lítiálással 38 N¹-arilszulfonilhidrazonátokból.

Chandra és munkatársai para-toluolszulfonsavhidrazidból malonsavval, HBTU/DIPEA/DMF rendszerben írtak le egy BTD gyűrűzárási módszert, de ez a szerkezetigazoló adatok hiányossága miatt megkérdőjelezhető.²⁶

3.2. A BTD vegyületek reakciói

A BTD vegyületek reakciói alfejezetet szintén érdemes az Egis kutatói által publikált cikkek tárgyalásával kezdeni, mert így kaphatjuk meg a legátfogóbb képet az alkilezési és redukciós reakciók előzményeiről (14. ábra). Porcs-Makkay és munkatársai a 26, 4-es helyzetben szubsztituálatlan BTD-ok bázis jelenlétében végzett alkilezése során megfigyelték, hogy a várt N(2)-alkilszármazékok (40) mellett mezoionos 3-alkilszármazékok (41) is keletkeztek.²⁷ A termékek aránya függött az alkalmazott reakciókörülményektől, és az aromás gyűrű szubsztituenseitől: t-BuOK/DMF esetén 40, míg NaH/THF alkalmazásával 41 lett a főtermék (15.

ábra).

(i) A: t-BuOK, R³I, DMF, szh, 0,5–9 óra; B: NaH, R³I, THF, szh, 0,5–5 óra; (ii) C: H2/PtO2, 10 bar, AcOH(+THF), szh; D: NaBH4/TFA, CH2Cl2, 0–5 °C, 1 óra; E: NaBH4, MeOH, szh, 1–5 óra;

(iii) t-BuOK, MeI, DMF, szh, 1 óra; (iv) CH2O, H2/Pd/C, 10 bar, AcOH, szh; (v) CH2O, H2/PtO2, 10 bar, AcOH, szh.

15. ábra. A 4-szubsztituálatlan BTD-ok (26) alkilezése és redukciója.

További céljuk volt a C=N kettőskötés telítése, és N(2),N(3)-dialkil-3,4- dihidroszármazékok előállítása.²⁸ A kihívást jelentő redukciót 26 és 40 vegyületekből kiindulva katalitikus hidrogénezéssel, 10 bar nyomáson PtO2 katalizátorral ecetsavban vagy NaBH4-del trifluorecetsav jelenlétében végezték. Csak 41 mezoionok telítését lehetett NaBH4/metanol rendszerben elvégezni. A 42 3,4-dihidroszármazék 3-as helyzetében reduktív alkilezést hajtottak végre paraformaldehiddel hidrogén atmoszférában, aktívszén hordozós palládium katalizátor jelenlétében. 26-ból formaldehiddel, PtO2 katalizátor alkalmazásával egy lépésben is elő lehetett állítani 44-et. A 2,3-dialkilszármazék (45) előállításához a 2-es helyzetű szubsztituens bevitelét az utolsó lépésben, bázis jelenlétében történő alkilezéssel valósították meg. Az Egis kutatói a rokon szerkezetű 4-metil-BTD-ok (9, 9. ábra) N(2)-alkilezését, valamint PtO2/H2 rendszerben végzett redukcióját és 3-as helyzetű reduktív alkilezését csak két szabadalmi bejelentésben ismertetik.^14,15 Érdemes megemlíteni, hogy 43 reduktív alkilezése során nem sikerült 45-öt előállítaniuk.

Az irodalomban találunk korábbi példákat is a BTD-ok alkilezőszerekkel történő reakciójára, de csak az N(2)-szubsztitúcióról esik szó, N(3)-alkilezésről nem. A hidroximetilkarbapenem-származékot Mitsunobu-reakcióval, DIAD/Ph3P reagenssel THF-ben vezették be az N(2)-re és kapták meg 1-et (4. ábra).² Ezenkívül megvalósítottak alkilezéseket többek között ω-halogenokarbonsav-észterekkel is.^10,11 Wright alkil-jodidokkal,^8,24 aminoalkil- bromidokkal és -kloridokkal,²³ NaOH jelenlétében vizes etanolban hajtotta végre a 4 (R¹ = H) 4- aril-BTD-ok 2-es helyzetű alkilezését.

A 3,4-dihidroszármazékok katalitikus hidrogénezéssel történő előállítása is ismert volt már az irodalomból. Wright és munkatársai 6-klór-4-fenil-BTD (4a) C=N kettőskötésének telítését PtO2 katalizátorral, 3 bar nyomáson, ecetsavban, 61%-os termeléssel hajtották végre (16.

ábra).^23,24

16. ábra. Egy 4-fenil-BTD redukciója és N(2)-acilezése.

A 4-aril-BTD-oknak ezen kívül még savkloridokkal (16. ábra) történő N(2)-acilezési^8,11,24 és 26d származéknak izocianátokkal való N(2)-karbamoilezési (17. ábra) reakciói is ismertek.^9,12,13

17. ábra. A 26d izocianátokkal történő N(2)-karbamoilezése.

Porcs-Makkay és munkatársai a 8-as helyzetben szubsztituálatlan 26e,f BTD-ok előállítására a 26a,b 8-klórszármazékok n-butil-lítiummal −78 °C-on történő reakcióját alkalmazták vizes feldolgozással (18. ábra). Az aril-lítium köztitermék szén-dioxiddal történő

reakciója során jutottak a 49 karboxiszármazékokhoz. A 26a lítiálását 0 °C-on végezve főtermékként 50 butilszármazék képződött.

18. ábra. A 26 klórszármazékok reakciója n-butil-lítiummal.

Ezenkívül a BTD gyűrű elemi klór (26d→51–56)²⁹ vagy magas hőmérséklet (57)²² hatására lejátszódó reakcióiról tudunk (19. ábra).

(i) CH2Cl2, CHCl3, 0–2 °C, 1,5 óra (47%); (ii) CH2Cl2, 1 óra, vizes feldolgozás (nyers 75%); (iii) CH2Cl2, H2O (52%); (iv) DMF, 0 °C, 2 perc (21%); (v) ClCH2CH2Cl, −20 °C, 1 óra (26%); (vi) 500 °C, 12

másodperc (25%)

19. ábra. A 26d klórozása és termolízise során képződő termékek.

Összességében elmondható, hogy a BTD vegyületek reaktivitását még nem vizsgálták meg kimerítően. A 3.1. és 3.2. fejezetek alapját képezték egy közelmúltban megjelent összefoglaló cikknek, amelyben részletesen tárgyaltuk a BTD-ok összes ismert előállítási eljárását és reakcióikat.³⁰

3.3. Aromás klóratom cseréje alkilamino csoportra

Aminocsoportnak az aromás gyűrűre történő bevezetésére gyakran alkalmazott módszer a bázis jelenlétében történő aromás nukleofil szubsztitúció,^31,32 a palládiumkatalizált Buchwald–

Hartwig kapcsolás,^33,34 a rézkatalizált Ullmann-reakció,³⁵ illetve nikkelkatalizált módszerek, mely utóbbiakat manapság a reneszánszukat élő foto-³⁶ vagy elektrokémiával³⁷ kombinálnak (elősegítve, hogy a katalitikus ciklusban a Ni különböző oxidációs állapotokon menjen keresztül).

A BTD-ok aromás gyűrűjének aminálása az irodalomban még példa nélküli. A legközelebbi analógiák a gyűrűs szulfonamidok körében találhatóak. A szulfamoil csoporthoz képest orto vagy meta helyzetben klóratomot tartalmazó 1,2,4-benzotiadiazin-1,1-dioxidok³⁸ és 1,2-benzizotiazol- 1,1-dioxidok reakcióira találunk példát.^39,40 Hasonló példákat láthatunk gyűrűs szulfonok körében is (20. ábra).^41,42

20. ábra. Irodalmi példák halogén→amin cserével előállított gyűrűs szulfonamid (57–59) és szulfon (60, 61) származékokra.

3.4. Aril-metil-éterek demetilezése

Aril-metil-éterek demetilezését sokszor erélyes reagensekkel, vagy erélyes körülmények között valósítják meg.^43,44 Gyakran alkalmaznak e célra hidrogén-halogenideket (HI, HBr, HCl), piridin hidrokloridot (160–250 °C, hosszú reakcióidő) vagy Lewis-savakat (BBr3, szh). Ezenkívül bázisokkal történő demetilezések is ismeretesek (LDA,⁴⁵ NaOMe,⁴⁶ NaSEt^47,48), amelyeknél általános az orto- vagy a para-pozícióban egy elektronszívó szubsztituens jelenléte. Ez utóbbi sort folytatják az aminokkal történő demetilezések ritka példái, amelyet a munkánk során mi is megfigyeltünk (7. ábra, 11→14). Nishioka 62 orto-metoxibenzoesavak és -benzoesavamidok 63 szalicilsav-származékokká történő demetilezését tanulmányozta különböző aminokkal (alifás,

aralkil, gyűrűs, primer, szekunder, tercier, stb.), optimálisnak piperazin (3 ekv) alkalmazása bizonyult N,N-dimetilacetamidban (DMA) 150 °C-on (21. ábra).⁴⁹ A reakció szelektív volt dimetoxi-származékoknál is: minden esetben az orto helyzetben történt demetilezés. Pár reakciót követően izolálták a melléktermékként keletkezett N-metilezett amint is (pl. piperazin helyett N- metilhexánamint alkalmazva, 63 mellett 63%-os termeléssel nyerték ki az N,N- dimetilhexánamint).

21. ábra. Anizolszármazékok aminokkal történő O-demetilezése.

Hasonló módon alakítottak át a különbözően szubsztituált orto-metoxibenzamidokat (pl.

64) is a megfelelő hidroxiszármazékokká 1-metilpirrolidin-2-onban (NMP), piperazinnal (3 ekv) 140 °C-on (21. ábra),⁵⁰ pl. a 65 5-klór-2-hidroxi-4-(metilamino)benzamid szintézisét 20 órás reakcióidővel, 70%-os termeléssel valósították meg. A 66 3,5-diaril-1-metil-4-metoxipiridin-2-on

O-demetilezését trietilamin (TEA)–acetonitril (2:1) elegyben, 80 °C-on 140 óra alatt hajtották végre, és 67-et 35%-os termeléssel nyerték ki.⁵¹ Továbbá 68 2-(metoxifenil)-kinazolinon fenetilaminnal (2 ekv, 200 °C, 3 óra) történő reakciója során is megfigyelték 69 demetilezett származék képződését.⁵²

3.5. Átrendeződési reakciók

[1,2]-Stevens-átrendeződések

Stevens kvaterner ammóniumvegyületek vizsgálata során egy átrendeződési reakciót figyelt meg:^53,54 A 70 kvaterner ammónium származékból bázikus körülmények között, az α- pozíción történő deprotonálódást követően kialakult 71 ilid, majd [1,2]-benzilvándorlás során 72 tercier amin keletkezett (22. ábra).⁵⁴ Az idők során több ionpáros,⁵⁵ koncertikus^56,57 és biradikális mechanizmus-javaslat is felmerült a Stevens-átrendeződésekre, melyek közül a legutóbbi a legvalószínűbb Heard^58–60 és mások^61–63 elméleti vizsgálatai alapján, de egyes esetekben a koncertikus mechanizmus lehet a kedvezőbb.^63,64

22. ábra. A Stevens-átrendeződés felfedezése.

Az [1,2]-Stevens-átrendeződés szerint a kvaterner ammónium vegyület – az α-pozíción történő deprotonálódást követően – iliddé alkul, majd [1,2]-alkilvándorlás során tercier amin keletkezik (23. ábra, A.). A hidrazónium-származékok bázis hatására történő [1,2]-migrációját aza-Stevens-átrendeződésnek nevezhetjük. Ebben az esetben az ilid keletkezését követően nem C–N, hanem N–N kötés hasad, és végül aminálok keletkeznek (23. ábra, B.).

23. ábra. [1,2]-Stevens-átrendeződés és aza-analogonja.

A 73 biciklusos hidrazónium származékokon NaOMe hatására aza-[1,2]-Stevens átrendeződés típusú gyűrűbővülés történt.⁶⁵ Nakamura megfigyelte, hogy a 75 fúzionált ftalazónium vegyület NaOMe jelenlétében 5-ös, illetve 7-es α-benzil helyzetű deprotonálását követően 76, valamint 77 aminálok keletkeznek (24. ábra).⁶⁶

24. ábra. Gyűrűs hidrazónium vegyületek aza-[1,2]-Stevens-átrendeződése

[1,2]-Wittig-átrendeződések

1942-ben Wittig felfedezte, hogy 78 benzil-metil-éter fenil-lítium hatására 79 karbinollá alakítható.⁶⁷ Ami a Wittig-átrendeződés mechanizmusát illeti,⁶⁸ a termékek sztereokémiai analízise és gyökökre irányuló vizsgálatok alapján a legvalószínűbb, hogy a lítiálást követően homolitikus hasadással két gyök keletkezik, majd átrendeződés és rekombinálódás történik (25.

ábra).^69–75

25. ábra. Az [1,2]-Wittig-átrendeződés felfedezése.

Az [1,2]-Wittig-átrendeződésben az α-helyzetű deprotonálódást követően hasad a C–O kötés, és [1,2]-átrendeződés történik (26. ábra, A.).⁶⁸ A Wittig-átrendeződés aza-analogonjai alapvetően abban különböznek a Stevens-átrendeződéstől, hogy nem szerepel bennük kvaterner nitrogén. Az aza-[1,2]-Wittig-átrendeződés során a C–N kötés, míg a diaza-[1,2]-Wittig- átrendeződés esetén a N–N kötés hasad (26. ábra, B. és C.).

26. ábra. [1,2]-Wittig-átrendeződés, valamint aza- és diaza-analogonok.

Tercier benzilaminok bázismediált [1,2]-vándorlását az irodalomban aza-[1,2]-Wittig-átrendeződéseknek nevezték. Ilyen reakciókra a 4. táblázatban mutatok be példákat. A reakciócentrum függ a savasságtól (lásd 80 glicin-^76,77 és 82 fluorenil- származékoknál,⁷⁸ utóbbinál a savamid redukciója is megtörtént). A reakció lefolyását 84-nél sztannil-,⁷⁹ míg 86-nál benzotriazolil-csoporttal⁸⁰ irányították.

4. táblázat. Aza-[1,2]-Wittig-átrendeződések.

Kiindulási anyag Termék Körülmények

80 81

Bu2OTf, DIPEA DKM, 0 °C→40 °C

66%^76,77

82 83

LiAlH4

THF/éter, reflux 56%⁷⁸

84 85

MeLi, DME

−78 °C→szh 50%⁷⁹

86 87

SmI2, 0 °C→20 °C THF/HMPA

40%⁸⁰

Diaza-[1,2]-Wittig-átrendeződések

Az aza-[1,2]-Stevens-átrendeződéshez képest a kvaterner nitrogént nem tartalmazó vegyületek esetében nem ilid intermedieren, hanem karbanionon keresztül mehet a diaza-[1,2]- Wittig-átrendeződés. Meg kell jegyeznem, hogy az ilyen átalakulásokat ismertető publikációkban a szerzők csak megemlítettek rokon transzformációkat, mint a Wittig-, Stevens-, Pummerer- átrendeződés és a Polonovski-reakció,⁸¹ de nem használták a diaza-[1,2]-Wittig-átrendeződés kifejezést. A következő példák sajátsága, hogy a kiindulási anyagok semleges töltésűek, tartalmaznak egy szubsztituált hidrazin egységet, és a kulcslépés minden esetben az α-helyzetű C-atomon a bázis hatására bekövetkező deprotonálódás. Ez gyakran egy karbamoil egységhez kapcsolódik (27. ábra).

27. ábra. A diaza-[1,2]-Wittig-átrendeződések gyakori szerkezeti eleme.

Taylor és munkatársai megfigyelték diazetidinon-származékok bázismediált átrendeződését (28. ábra). A 88 diazetidinon gyűrűbővülése 89 imidazolinonná regioszelektív deprotonálódás során, az N(2)-pozícióhoz képest α-helyzetű karbanionon keresztül ment végbe.⁸² A 90 biciklusos származék esetében hasonló történt, ám rosszabb hozammal keletkezett 91.⁸³ Foglalkoztak továbbá a 92 vegyületcsalád alkilezésével is, és azt tapasztalták, hogy Na2CO3

alkalmazásával a várt N-alkildiazetidinon (93) keletkezett, viszont BuLi vagy DBU alkalmazásával az alkilezett 93 termék 94 aminállá rendeződött át.⁸⁴ Ez utóbbi a báziserősség jelentős hatására hívja fel a figyelmet, amely a CH-deprotonálódáshoz szükséges.

28. ábra. Diazetidinonok bázismediált átrendeződése.

Japán kutatók lítium-bisz(trimetilszilil)amid alkalmazása során tapasztalták 95 diazetidinon hasonló típusú átrendeződését (29. ábra). Mechanizmus-javaslatuk szerint a deprotonált diazetidinon N–N kötése hasad, majd kialakul egy anionos imin, amely intramolekuláris Michael-addíció során adja 96 terméket.⁸⁵

29. ábra. Javasolt mechanizmus 95 diazetidinon gyűrűbővülésére.

Forrest és munkatársai 97 tetrahidropiridazin LDA jelenlétében történő diasztereoszelektív gyűrűszűkülését figyelték meg (30. ábra, 98a : 98b = 1 : 4).⁸¹ Fontos tényezőnek tartották a képződő karbanion nukleofilitását és stabilitását, valamint hogy bizonyos sztérikus követelményeknek is teljesülniük kell.

30. ábra. A 97 tetrahidropiridazin gyűrűszűkülése.

Olasz kutatók 99 indazolonok NaH jelenlétében történő gyűrűbővülési reakcióival foglalkoztak (31. ábra).⁸⁶ A különbözően szubsztituált származékok nem csak a N(2)-atomhoz

képest Cα, hanem az N(1)-benzilcsoport deprotonálódására is példát adtak. Feltételezésük szerint a deprotonálódás az első lépésben történik meg, és helye az R¹ és R² szubsztituenstől függ.

Továbbá beszámoltak arról is, hogy alkohol/nátrium-alkoholát és kétfázisú vizes NaOH rendszerekben is elértek részleges átalakításokat.

31. ábra. Indazolonok (99) gyűrűbővülése.

Gong és munkatársai heterociklusok t-BuOK jelenlétében történő N-fluorenilezésével foglalkoztak. A 102 pirazolidindionból a várt 103 fluorenilszármazék csak kis mennyiségben keletkezett, ezen kívül 104 átrendezett molekulát izolálták, főtermékként pedig 105 acilimint kapták, ami a bázismediált reakció mechanizmusát igazolhatja (32. ábra).⁸⁷ Feltételezésük szerint 103 deprotonálódását (103-K) követően az N–N kötés hasadásával kialakul az acilimin anion (105-K), melyből protonálódással keletkezhet 105 amino-imin, vagy intramolekuláris Michael- addícióval, és ezt követő protonálódással létrejöhet a 104 dihidropirimidindion.

32. ábra. A 103 pirazolidindion átrendeződése és köztitermékei.

Ugyanazon szerzők urazolok (106) fluorenilezése során is analóg átrendeződést tapasztaltak.⁸⁸ A 107 származékok célzott átrendezésével kiváló termeléssel jutottak 108 triazinánokhoz (33. ábra).

33. ábra. 107 Fluorenilurazolok átrendezése.

Adam és munkatársai 109-et LDA-dal, majd metil-jodiddal vitték reakcióba, így 110 aminált nyerték ki 21%-os termeléssel (34. ábra).⁸⁹ Úgy gondolták, sztérikus okok miatt történt a deprotonálódás a hídfőatomon a ciklopropán gyűrű helyett. Hasonló módon végrehajtották 111

urazol 112 vegyületté történő átrendeződését is. Beniazza és munkatársai a 113 származékon MeI nélkül is alkalmazták a módszert, és 114 származékhoz jutottak.⁹⁰

34. ábra. 2,3-Diazabiciklo[2.2.2]oktán-származékok átrendeződése.

Angol kutatók 115 kinazolinon átrendeződését írták le (35. ábra).⁹¹ LDA-dal MeI jelenlétében végezték az átrendeződést, de az utóbbi reagens nem játszik szerepet a reakcióban.

Feltételezésük szerint első lépésben a kinazolinon anion eliminációja következik be, majd megtörténik az addíció az aciliminre, és 116 keletkezik.

35. ábra. 115 Kinazolinon eliminációt és addíciót követő átalakulása.

A 117 dietoxikarbonilhidrazinok cézium-karbonát jelenlétében 118 karbamátokká alakíthatók (36. ábra).⁹² Az N–N kötés E1cB mechanizmusú eliminatív hasításával a karbamátok mellett 119 iminek keletkeztek, de ezek között nem történt Michael-addíció, nem izoláltak átrendeződött terméket.

36. ábra. 118 Karbamátok szintézise a 117 hidrazinok N–N kötésének eliminatív hasításával.

A benzotiadiazin→benzotiazin átrendeződés nyomában

Az aza-Wittig-átrendeződések sorát folytatva, LDA hatására történő aza-[2,3]-Wittig^93–95 (120→121) és diaza-1,4-Wittig⁹⁶ átrendeződésekre (122→123) is találunk példákat az irodalomban (37. ábra).

37. ábra. Az aza-[2,3]- és a diaza-[1,4]-Wittig-átrendeződések.

Az irodalmi példák áttekintése után indokoltnak találtuk, hogy az általunk felfedezett, a későbbiekben (4. Saját eredmények fejezet) részletesen vizsgált 15a→16a átalakulást a diaza- [1,2]-Wittig-átrendeződésekhez csoportosítsuk (38. ábra).

38. ábra. A 15a BTD-származék diaza-[1,2]-Wittig és diaza-[1,3]-Wittig-átrendeződése.

Az eddig nem ismert diaza-[1,3]-Wittig-átrendeződés során tulajdonképpen hasad a N–N kötés, és beékelődik közé egy két szénatomos egység. Az irodalomban ritkának számítanak azok az átrendeződések, amikor a kiindulási anyagban két egymáshoz kapcsolódó nitrogénatom (N–N) van, a termékben viszont a nitrogének közé formálisan beékelődött egy C2 egység (N–C–C–N). A példákat az 5. táblázatban szemléltetem. A 124 vegyület tartalmaz egy kationos reakciócentrumot, melynek során a piridíniumcsoport vándorlása az aromás gyűrűre történik. A 126-ban a benzamidocsoport [1,3]-migrációja egy kettőskötésre történik, és oxidáció során kialakul egy újabb telítetlenség. Formálisan a legjobb hasonlóságot a 128→129 gyűrűtranszformáció mutatja, ám ez [1,5]-szigmatróp átrendeződéssel játszódik le 110 °C-on, bázis hozzáadása nélkül.

5. táblázat. N–N kötés hasadásával és C2 beékelődéssel járó reakciók.

Kiindulási anyag Termék Körülmények

124 125

DCE, 120 °C 100%⁹⁷

126 127

Hg-lámpa, aceton, 25 °C

3%⁹⁸

128 129

toluol, forralás

28%⁹⁹

Amennyiben a 16a→17a átalakulás is megtörténne (38. ábra), az aza-[1,2]-Wittig típusú átrendeződés lenne. Ennek tekintetében pedig aminálok C1 beékelődési reakcióit érdemes feltérképezni. Ez párhuzamba hozható az aminálok Stevens-átrendeződésével. Ebben az esetben egy másik heteroatom is segíti az ilid gyűrűnyílását, majd – a feltételezések szerint – egy ikerionon keresztül, ionpáros mechanizmussal alakul ki a termék (39. ábra).⁶³

39. ábra. Aminálok Stevens-átrendeződése.

Kínai kutatók 2-bróm-1-feniletanont (130) urotropinnal (131) vitték reakcióba (40.

ábra).¹⁰⁰ A 132 kvaterner ammónium intermedierből Stevens-átrendeződés során, gyűrűbővüléssel jutottak 133 származékhoz.

40. ábra. A 132 aminál Stevens-átrendeződése.

A 6. táblázatban arra láthatunk példákat, hogy az aminál szerkezeti elemmel rendelkező vegyületek milyen C1 beékelődéseken mehetnek keresztül. Ezek többsége gyűrűnyílással, és azt követő gyűrűzáródással játszódik le, de mechanizmusukat tekintve a Stevens- és Wittig- átrendeződéstől jelentősen eltérnek. Nem csak a gyűrűtranszformáció, hanem hidrogénhalogenid elimináció (1–3. sor),^101–104 Schiff-bázis képzés (4. sor),^105–107 amidálás (5. sor)¹⁰⁸ vagy nukleofil addíció (1. és 6. sor)101,102,109 is történik. Ezek közül kiemelném, hogy 134 esetében az egyik lehetséges mechanizmus szerint nem kettőskötésre történik az addíció, hanem egy aziridin intermedierre (1. sor).^101,102

6. táblázat. C1 beékelődés az aminál struktúrába.

Sor Kiindulási anyag Termék Körülmények

1.

134 135

t-BuOK, THF 10→25 °C 43–63%^101,102

2.

136 137

NaHMDS, MeOH, THF,

−78→25 °C 82%¹⁰³

3.

138 139

t-BuLi ClPPh2, THF

−100→−40 °C 51%¹⁰⁴

4.

140 141

AcOH, forralás 86%^105–107

5.

142 143

MW, szilikagél, xilol 70%¹⁰⁸

6.

144 145

TMSCN, In(OTf)3

MeCN, 25 °C 80%¹⁰⁹

7.

146 147

MeOH, forralás 87%¹¹⁰

8.

148 149

PyO, PPh3AuNTf2

toluol, 80 °C 82%¹¹¹

Az irodalmi példák értékelése a BTD-ok átrendeződésére nézve

Az átrendeződések irodalmát összefoglalva elmondhatjuk, hogy a benzotiadiazinok körében a Stevens/Wittig-átrendeződés nem ismert, ugyanakkor hasonló diaza-[1,2]- átrendeződéseket leírtak már tetrahidropiridazin, indazolon, diazetidinon, pirazolidindion és urazol heterociklusokra. A körülményeket tekintve a reakciókat NaOMe, t-BuOK, LDA, (TMS)2NLi, DBU bázisok és vizes NaOH jelenlétében is végrehajtották. Ha a deprotonálódás a heterogyűrű egyik szubsztituensén megy végbe, akkor gyűrűbővülés történik, viszont amikor a karbanion a gyűrű része, akkor gyűrűszűkülés következik be. Ami a mechanizmusokat illeti, a legtöbben a monomolekuláris, „acilimin-anion” képződéssel (ld. pl. 32. ábra) járó utat tételezték fel. Noha Gong és munkatársai izoláltak acilimint, amely összhangban van a feltételezett mechanizmussal, arról nem tettek említést, hogy az intermediert megpróbálták volna Michael- addícióval gyűrűbe zárni, amivel egyértelműen igazolhatták volna az elméletüket. Az általunk felfedezett diaza-[1,3]-Wittig-átrendeződés egyedülálló az irodalomban. Mechanizmusának tisztázása a diaza-[1,2]-átrendeződésével párhuzamosan történhet, ugyanis feltételezhetően közös intermedieren (acil-imin) keresztül mennek végbe az átalakulások.

Átrendeződésre a tiadiazinok körében csak egy példa található, viszont a reakció itt teljesen eltérő mechanizmussal megy végbe.¹¹² Kolberg és munkatársai ecetsav és hidrogén- peroxid jelenlétében idéztek elő oxidatív jellegű gyűrűszűkülést (41. ábra). A reakció elemi lépései: a H2O2 C(4) helyzetbe történő támadása, a kénatom oxidációja, S-N(2) kötés hasadása és S-N(3) kötés létrejötte. Ezzel szemben az általunk tanulmányozott gyűrűszűkülés bázis jelenlétében, N–N kötés hasadásával és C–N kötés kialakulásával jár.

41. ábra. A 150 tiadiazin-1-oxid gyűrűszűkülése.

3.6. NMR és számításos kémiai ismertető

A jelen doktori disszertáció alapját elsődlegesen szintetikus kutatómunka jelentette, ugyanakkor ezt speciális NMR mérésekkel és számításos kémiával támogattuk. Ebben az alfejezetben röviden ismertetem az alkalmazott módszereket.

NMR

Az NMR spektrumok megfejtése során alapvetően jellemző ¹H és ¹³C kémiai eltolódásokra és az ¹H spektrumban megfigyelhető multiplicitásokra hagyatkoztunk.¹¹³ Az NMR méréseket és az adatok kiértékelését Bruker TopSpin 3.5 programmal végeztük. Munkánk során a következő mérési módszereket alkalmaztuk:

• DEPTQ: A ¹³C spektrumban a CH, CH3 és a C, CH2 jelek fázisuk alapján megkülönböztethetőek.

• HSQC: A mérés megadja az egy kötésen keresztül összetartozó ¹H és ¹³C kémiai eltolódásokat.

• HMBC: A J(H,C) = 8 Hz távolható csatolásra optimált HMBC mérés során a három kötésen keresztüli korrelációk igen erős, a két (és négy) kötésen keresztüliek pedig csak gyenge keresztcsúcsokat adnak. A kvaterner szénatomok hozzárendelését is lehetővé teszi. A kis intenzitással jelentkező dublett jelek távolsága megadja az ¹J(H,C) csatolási állandót.

• 1D selNOE: A gyors egy-dimenziós szelektív NOE módszer során gerjesztünk egy H-t, és a térközelségben (< 5 Å) lévő H-ek NOE választ mutatnak.

• 1D selTOCSY: Egy elkülönült jelről kiindulva kiemeli a spinrendszer tagjait, még jelátfedés esetén is.

Kvantumkémiai számítások

A kvantumkémiai számítások során Gaussian 09 programcsomagot¹¹⁴, B3LYP^115,116 és M06-2X¹¹⁷ sűrűségfunkcionálokat, valamint 6-31G vagy 6-31+G* bázisokat használtunk.

Geometriaoptimálást, majd frekvenciaszámítást végeztünk (ultrafine grid alkalmazásával) gázfázisban, illetve implicit oldószermodelleket alkalmazva (SMD¹¹⁸ és PCM^119,120). Az energia és szabadentalpia értékeket kcal/mol-ban adtuk meg (25 °C, 1 atm). A kiindulási geometriáknál figyelembe vettük a különböző csoportok lehetséges térállásait, és azonosítottuk a legkisebb energiájú konformereket, a reakcióutak számításánál ezeknek a szerkezeteknek az energiáit használtuk. Teljes geometriaoptimálást végezve határoztuk meg a minimumokat és az átmeneti állapotokat, melyeket a második deriváltak kiszámításával ellenőriztünk (nimaginárius frekvencia = 0, illetve 1). Azt megvizsgálandó, hogy egy adott átmeneti állapot mely minimumokat köti össze, IRC számítást végeztünk. Az anionok esetében diffúz függvényeket adtunk a bázishoz, és a hullámfüggvény stabilitását is teszteltük, és vizsgáltuk, hogy a hullámfüggvényben a betöltött pályák között számottevő-e a diffúz függvények részvétele, valamint az energiáját összehasonlítottuk a megfelelő gyökkel (dianion esetében gyökanionnal). A releváns Kohn–Sham molekulapályákat Avogadro,¹²¹ a geometriákat CYLview¹²² szoftverrel jelenítettük meg. A proton képződési szabadentalpiáját −6.28 kcal/mol-nak vettük.¹²³

4. Saját eredmények

4.1. A 4-fenil-BTD-ok előállítása, alkilezése, redukciója [P2]

A 4-es helyzetben szubsztituálatlan BTD-okra kidolgozott eljárásra alapozva (11. ábra) két utat valósítottunk meg az 5 4-fenilvegyületek előállítására (7. táblázat).

7. táblázat. A 4-aril-BTD-ok (5) A és B módszerrel történő előállítása.

5, 6,

152, 153 X Y Ar

Termelés (%)^[a]

Módszer

A B

a Cl Cl Ph 64 81

b Cl Cl 4-Cl-C6H4 40 73

c Cl Cl 4-F-C6H4 53 54

d Cl H Ph 15 27

e Cl Cl 4-MeO-C6H4 64 n.p.^[b]

f MeO Cl Ph 59 n.p.

g H Cl 4-Cl-C6H4 69 n.p.

h Cl H 3,4-(MeO)2-C6H3 18 n.p.

i Cl Cl 3-Cl-4-MeO-C6H3 48 n.p.

j H Cl 4-F-C6H4 68 n.p.

k Cl H 4-MeO-C6H4 n.p. 51

l H Cl Ph n.p. 18

m Cl Cl 3-Cl-C6H4 n.p. 19

[a] Össztermelés a két lépésre. [b] A módszert nem próbáltuk.

A gyűrűzárási módszereket a 6‐(2‐fenil‐1,3‐dioxolán‐2‐il)-2,3‐diklór- benzolszulfonsavkloridon (6a) szemléltetem (7. táblázat). A dioxolán védőcsoport eltávolítását savas körülmények között elvégezve (cc. H2SO4, CHCl3, szilikagél, szh) 2- benzoilbenzolszulfonsavkloridot (152a) kaptunk, amelyet THF-ban forralva hidrazin-hidráttal vittünk reakcióba, és végül 4-fenil-7,8-diklór-BTD-hoz (5a) jutottunk 64%-os össztermeléssel (A módszer). A másik úton (B módszer) 6a-t acethidraziddal iPrOH-ban alakítottuk 153a benzolszulfonil-acethidraziddá, ezt követően 10%-os sósavoldatban forralva 81% bruttó termeléssel nyertük ki 5a-t. Még néhány esetben mindkét úton végrehajtottuk az átalakításokat (5b–d, 2–4. sorok), és általában a B módszerrel jobb termelést lehetett elérni. Az 5e–j termékeket az 152e–j benzoilszármazékok A módszerrel történő gyűrűzárásával (7. táblázat) kaptuk meg, míg a B módszert 5k–m vegyületeknél, 153k–m köztitermékeken keresztül valósítottuk meg.

Némely esetben a ketál- és a klórszulfonil-csoportok instabilitása a 152 és 153 intermedierek részleges bomlásához vezetett.

Porcs-Makkay 4-szubszitutálatlan^27,28 (15. ábra) és Wright 4-aril^8,23,24 (16. ábra) vegyületek területén végzett munkásságára alapozva célul tűztük ki a 4-arilvegyületek 2-alkil és 3,4-dihidroszármazékainak előállítását. Az 5 4-arilszármazékok N,N-dimetilformamidban (DMF) kálium-terc-butoxid (t-BuOK) vagy nátrium-hidrid (NaH) bázis jelenlétében szobahőmérsékleten metil-jodiddal történő reakcióját követően 45–70%-os termeléssel kaptuk 7 2- metilszármazékokat (8. táblázat). Az 5b 4-klórfenilszármazék alkilezését a teljes konverzió elérése érdekében mindhárom alkilezőszerrel (MeI, EtI, BuI) 60 °C-on végeztük el.

8. táblázat. Az 5 4-aril-BTD-ok alkilezése.

5 7 X Y Ar R Termelés (%)

a a Cl Cl Ph Me 65

b b

Cl Cl 4-Cl-C6H4

Me 70^[b]

c Et 71^[b]

d Bu 63^[b]

c e Cl Cl 4-F-C6H4 Me 65^[c]

d f Cl H Ph Me 52^[a]

i g Cl Cl 3-Cl-4-MeO-C6H3 Me 45^[c]

j h H Cl 4-F-C6H4 Me 57^[c]

Reakciókörülmények: [a] t-BuOK, szh. [b] t-BuOK, 60 °C. [c] NaH, szh

Az irodalmi részben említettük, hogy a 4-es helyzetben szubsztituálatlan BTD-ok alkilezésekor az N(2)-alkilezett termékek mellett jelentős mennyiségű mezoionos szerkezetű N(3)-alkilezett származék is keletkezik (15. ábra).²⁷ Minthogy a 4-arilszármazékok esetén a N(2)- alkilezett termékeket lényegesen magasabb termeléssel kaptuk, megvizsgáltuk, hogy egyáltalán keletkezik-e N(3)-alkilezett származék. Modellként a 7,8-diklórszármazékot (5a) választottuk, és a 26a 4-szubsztituálatlan vegyülettel azonos körülmények között végeztük el a metilezési reakciókat (42. ábra). A 5a MeI/t-BuOK/DMF rendszerben történő reakciójából sikeresen izoláltuk referenciaként 154 mezoiont. A másik reakciókörülményt is alkalmazva (NaH/THF) ¹H NMR-rel (3.66 és 3.82 ppm CH3 integrálok alapján) megállapítottuk 7a és 154 arányát a nyerstermékben. Ez a t-BuOK/DMF rendszerben 10:1-nek bizonyult, NaH/THF-ben viszont csak nyomnyi mennyiségben keletkezett 154. A reakciókörülmények termékarányt befolyásoló hatása tehát itt kevésbé jelentős, ugyanakkor a 4-es helyzetű szubsztituens hatása láthatóan markáns az N-alkilezés szelektivitására.

42. ábra. A 4-H és a 4-aril szubsztituált BTD-ok szelektivitásának összehasonlítása az N-metilezések során.

Korábban a 40a és 41 szerkezetét sc-XRD méréssel is bizonyították.²⁷ A 2-es vagy a 3-as pozíciójú metilcsoport ¹H és ¹³C NMR kémiai eltolódása jó kiindulási pontnak bizonyult a 7a és 154 szerkezetek bizonyításánál. Ezt követően ¹H–¹³C HMBC méréseket végeztünk. A 154-nél a N(3)-CH3/C-4 intenzív keresztcsúcs (3,82/147,0 ppm) egyértelműen megerősítette a mezoionos N(3)-metil szerkezetet. Az izomer 7a N(2)-metilszármazéknál csak egy gyenge, négykötéses HMBC korrelációt detektáltunk, amelyet N(2)-CH3 hidrogén és C-4 atomok jelöltek ki (3,66/151,0 ppm). Érdekes eredményt mutattak az 1D szelektív NOESY mérések is (43. ábra).

Az N-CH3 hidrogéneket gerjesztve mindkét izomernél észleltünk NOE-t a 4-fenilcsoport orto helyzetű hidrogénatomjain. Ez azt jelenti, hogy mindkét esetben 5 Å-nél kisebb a távolság a hidrogének között. A DFT geometria optimálás azt mutatta, hogy ez igazából 4 Å alatt van (43.

ábra). Érdemes azt is megemlíteni, hogy míg 5a és 7a δ 5-H kémiai eltolódása hasonló (7,35 és 7,32 ppm), addig 154-nél jelentős diamágneses eltolódás történt (δ 5-H = 6,93 ppm). Ez az N(3)- metil és a 4-Ph csoportok közötti sztérikus gátlással magyarázható, melynek következtében a 4- fenilcsoport közel merőlegesen kifordult, és az 5-H atom immár a fenilgyűrű felett helyezkedik el. Az anizotróp effektus pedig az 5-H-nél karakterisztikus diamágneses kémiai eltolódást okoz (Δδ = −0,39 ppm). A DFT számítás alapján a fenilgyűrű valóban jobban kifordult a síkból 154 esetén, mint 7a-ban (47,7° → 84,9°).

43. ábra. Szelektív NOE mérések a H atomok térközelségének megállapítására, valamint 7a és 154 optimált szerkezete (M06-2X/6-31+G* pcm: kloroform) az NCH3–orto-H atomok távolságával, és a 4a–4–ipszo–orto szénatomok által bezárt

diéderes szög.

Egy másik, közvetlen úton is el lehet jutni a 7 2-metilszármazékokhoz:²⁴ a 152a,b vegyületek gyűrűzárását metilhidrazinnal is elvégeztük (44. ábra).

44. ábra. A 152a,b gyűrűzárása metilhidrazinnal.

A BTD gyűrű C=N kötésének platina(IV)-oxid jelenlétében történő katalitikus hidrogénezésére már számos példa található az irodalomban a 4-H és 4-alkil szubsztituensek esetében,^15,28 de a 4-arilszármazékok köréből csak egy, a 6-klórszármazék (4a, 16. ábra) ismert.^8,24 A 2-szubsztituálatlan- (5) vagy 2-alkil-4-arilszármazékok (7) telítését PtO2

katalizátorral, 10–15 bar hidrogén atmoszférában, ecetsavban valósítottuk meg, így 8 3,4- dihidrovegyületekhez jutottunk (9. táblázat). Pd/C/H2 rendszerben mellékreakció, dehalogénezés is történt. Az 5a redukcióját diklórmetánban, 0–5 °C-on NaBH4–trifluorecetsav rendszerben is elvégeztük, 84%-os termeléssel.