S A T 3 PINOZEREBELLÄRER TAXIE YP T -S RIMETHOPRIM ULFAMETHOXAZOL BEI U W NTERSUCHUNGEN DER IRKUNG VON K LINISCHE UND KINESIOLOGISCHE

Volltext

(1)

der Ruhr-Universität Bochum

Direktor: Prof. Dr. med. H. Przuntek

K

LINISCHE UND KINESIOLOGISCHE

U

NTERSUCHUNGEN DER

W

IRKUNG VON

T

RIMETHOPRIM

-S

ULFAMETHOXAZOL BEI

S

PINOZEREBELLÄRER

A

TAXIE

T

YP

3

Inaugural-Dissertation

zur

Erlangung des Doktorgrades der Medizin

einer

Hohen Medizinischen Fakultät

der Ruhr-Universität Bochum

vorgelegt von:

Thorsten Schulte

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Dekan: Prof. Dr. med. U. Eysel Referent: Priv. Doz. Dr. med. L. Schöls Korreferent: Prof. Dr. Dr. M. Gerlach

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INHALT

1. EINLEITUNG... 7

1.1 EPIDEMIOLOGIE DEGENERATIVER HEDEROATAXIEN... 7

1.2 KLASSIFIKATION DEGENERATIVER HEDEROATAXIEN... 7

1.3 GENETIK DEGENERATIVE HEDEROATAXIEN... 9

1.4 SPINOZERBELLÄRE ATAXIE 3 / MACHADO-JOSEPH-DISEASE (SCA3/MJD) ... 10

1.5 BISHERIGE THERAPIEVERSUCHE BEI ADCA ... 13

1.5.1 THYREOTROPES RELEASINGHORMON (TRH) ... 14

1.5.2 GABA-ERGE SUBSTANZEN (VINYL-GABA, ISONIAZID) ... 15

1.5.3 AMANTADIN... 15

1.5.4 CHOLINERGE SUBSTANZEN... 16

1.5.5 SEROTINERGE SUBSTANZEN (L-5-HYDROXYTRYPTOPHAN (L-5-HT), BUSPIRON)) ... 17

1.6 THERAPIEVERSUCHE MIT TRIMETHOPRIM-SULFAMETHOXAZOL (TMS) ... 18

1.6.1 DIE PRÜFSUBSTANZ TRIMETHOPRIM-SULFAMETHOXAZOL (TMS, COTRIMOXAZOL)... 18

1.6.2 TRIMETHOPRIM-SULFAMETHOXAZOL (TMS) BEI MACHADO-JOSEPH-ERKRANKUNG.. 20

1.7 FRAGESTELLUNG DER ARBEIT... 21

2. MATERIAL UND METHODEN... 22

2.1 PATIENTEN UND SUBGRUPPENBILDUNG... 22

2.2 MEDIKAMENTENDOSIERUNGEN... 23

2.3 STUDIENDESIGN... 24

2.4 ZEITPLAN... 24

2.5 KONTROLLPARAMETER ZUR WIRKSAMKEITSPRÜFUNG... 25

2.5.1 KLINISCHE SCORES... 25

2.5.1.1 ZEREBELLÄRER SCORE... 25

2.5.1.2 NICHT-ZEREBELLÄRE SYMPTOME... 25

2.5.2MOTORISCHE LEISTUNGSSERIE NACH SCHOPPE (MLS) ... 28

2.5.3 ULTRASCHALL-GESTÜTZTE BEWEGUNGSANALYSE (ZEBRIS-ANALYSE)... 29

2.5.4 STATISCHE POSTUROGRAPHIE... 30

2.6 STATISTISCHE METHODEN... 31

3. ERGEBNISSE... 32

3.1 STUDIENVERLAUF UND STUDIENABBRÜCHE... 32

3.2 KLINISCHE SCORES... 33

3.2.1 ZEREBELLÄRER SCORE... 33

3.2.2 NICHT-ZEREBELLÄRE SYMPTOME... 37

3.3 APPERATIVE UNTERSUCHUNGEN... 41

3.3.1 ULTRASCHALL-GESTÜTZTE BEWEGUNGSANALYSE (ZEBRIS-ANALYSE)... 42

3.3.2 POSTUROGRAPHIE... 44

3.3.3 MOTORISCHE LEISTUNGSSERIE NACH SCHOPPE (MLS) ... 46

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Tabellenverzeichnis

Tab. 1: Autosomal dominant vererbte Ataxien Tab. 2: Unerwünschte Wirkungen von TMS Tab. 3: Subgruppenbildung

Tab. 4: Überblick über Patientencharakteristika Tab. 5: Zerebellärer Score

Tab. 6: Score "Nicht-Zerebelläre"-Symptome Tab. 7: Ergebnis Zerbellärer Score

Tab. 8: Gangataxie Tab. 9: Standaataxie Tab. 10: Rumpfataxie Tab. 11: Armataxie Tab. 12: Beinataxie Tab. 13: Intentiontremor Tab. 14: Diadochokinese Tab. 15: Dysarthrie Tab. 16 Dysphagie Tab. 17: Sehstörungen Tab. 18: Spastik

Tab. 19: Periphere Neuropathie Tab. 20: Inkontinenz

Tab. 21: Schlafstörungen

Tab. 22: Zebris-Analyse X-Wert (mm) Tab. 23: Zebris-Analyse Y-Wert (mm)

Tab. 24: Posturographie - "sway" in AP-Richtung (mm) Tab. 25: Posturographie - "sway" in ML-Richtung (mm) Tab. 26: MLS "Stifte umstecken" (Sekunden) rechte Hand Tab. 27: MLS "Stifte umstecken" (Sekunden) linke Hand Tab. 28: Bisherige TMS-Studien bei SCA3/MJD

Tab. 29: Patient ID-Nr. 8 Verum gegen Placebo (MLS) Tab. 30: Patient ID-Nr. 10 Verum gegen Placebo (MLS)

Tab. 31: Behandlungseffekte nach 14 Tagen mit TMS (Verum) bzw. Placebo (Pat. ID-Nr. 8)

Abbildungsverzeichnis

Abb. 1: Studienablauf (Schema) Abb. 2: Zerebellärer Score Abb. 3: Dysphagie

Abb. 4: Sehstörungen Abb. 5: Spastik

Abb. 6: Periphere Neuropathie Abb. 7: Inkontinenz

Abb. 8: Schlafstörungen

Abb. 9: Zebris-Analyse X-Wert (mm) Abb. 10: Zebris-Analyse Y-Wert (mm) Abb. 11: Posturographie (AP-Richtung) Abb. 12: Posturographie (ML-Richtung) Abb. 13: MLS "rechte Hand"

Abb. 14: MLS "linke Hand"

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Abkürzungsverzeichnis ACh: Acetylcholin AP: antero-posterior

ADCA: Autosomal dominante zerebelläre Ataxien BH4: Tetrahydrobiopterin

CAG: Cytosin, Adenin, Guanin CHE: Cholinesterase

CCA: Kortikale zerebelläre Atrophie CFP: Center of foot pressure

DRPLA: Dentato-rubrale pallido-luysiane Atrophie DHF: Dihydrofolsäure

DHFR: Dihydrofolatreduktase DHPR: Dihydrobiopterinreduktase EA: Episodische Ataxie

FHM: Familiäre hemiplegische Migräne GTP: Guanosintriphosphat

GABA: Gammaaminobuttersäure HVA: Homovanillinsäure Id: Patientennummer INH: Isoniazid

L-5 HPT: Levorotatorische Form von 5-Hydroxytryptophan m-RNA: messenger-ribonucleinacid

ML: medio-lateral

MLS: Motorische Leistungsserie MJD: Machado Joseph Disease MW: Mittelwert

n: Patientenanzahl NMDA: N-Methly-D-Aspartat NO Nitritoxid

NOS Nitritoxidsynthetase

OPCA: Olivo-ponto-zerebelläre Atrophie PABA: p-Aminobenzoesäure

PEO: progressive externe Ophthalmoplegie PNP: Periphere Neuropathie

RMN: rolling mouse Nagoya SBMA: Spinobulbäre Muskelatrophie SCA: Spinozerebelläre Ataxie

SGOT: Serum-Glutamat-Oxalazetat-Transaminase SGPT: Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase SMZ: Sulfamethoxazol

STW: Standardabweichung

TRH: Thyreotropes Releasinghormon TMS: Trimethoprim und Sulfamethoxazol TMP: Trimethoprim

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1. Einleitung

1.1 Epidemiologie degenerativer Hederoataxien

Die Inzidenz degenerativer Hederoataxien wird auf etwa 20 pro 100.000 Einwohner geschätzt (Werdlin 1990, Polo et al. 1991).

Die Prävalenz wird zwischen 1-6 auf 100.000 Einwohner angegeben (Werdlin et al. 1990, Kita 1993, Leone et al. 1995, Hirayama et al. 1994). Angaben über die Prävalenz genetische gesicherter Subtypen liegen aufgrund der erst seit kurzem möglichen

genetischen Differenzierung noch nicht vor. Durch Gründereffekte können die Erkrankungen in isolierten, wenig durchmischten Populationen jedoch gehäuft auftreten, was zum Beispiel in einer kubanischen Provinz mit einer Prävalenz für die autosomal dominanten zerebellären Ataxien (ADCAs) von 134 auf 100.000 zu beobachten ist (Orozco-Diaz et al. 1990).

Es ist bekannt, daß die Mutationsverteilung in den ethischen Gruppen stark schwankt. So ist z.B. in Deutschland die SCA3/MJD Mutation für mehr als 40% der ADCAs verantwortlich (Schöls et al. 1995). Damit liegt Deutschland nicht nur geographisch, sondern auch prozentual in Europa zwischen den Extremen Spanien, wo annähernd 80%, und Rußland, wo weniger als 5% der ADCA-Fälle durch eine SCA3/MJD-Erkrankung verursacht sind (Koeppen 1998).

1.2 Klassifikation degenerativer Hederoataxien

Die ADCAs stellen eine klinisch, pathologisch und genetisch sehr inhomogene Gruppe neurodegenerativer Erkrankungen dar.

Nachdem die dominant hereditären Ataxien anfangs phänomenologisch nach ihren Erstbeschreibern benannt wurden (z.B. Menzel 1890, Marie 1893), stellte man später vor allem neuropathologische Aspekte in den Vordergrund (Holmes 1907, Greenfield 1954).

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Harding teilte die ADCAs nach klinischen Kriterien in die Subtypen I-III ein.

Der Typ I ist der genetisch und klinisch heterogenste Untertyp, in den mindestens 75% der Erkrankten eingeteilt werden können.

Die ADCA I ist durch eine Kombination zerebellärer Symptome mit unterschiedlich ausgeprägter supranukleärer Ophthalmoplegie, Spastik, Amyotrophie und/oder Sensibilitätsstörungen definiert.

Daneben kommen extrapyramidalmotorische Zeichen, Blasenstörungen und Demenz vor, sind jedoch seltener.

Dieser häufigste Typ wird von Erkrankungen mit begleitender Retinopathia pigmentosa (Typ II) und Ataxien mit reiner Kleinhirnsymptomatik (Typ III) abgegrenzt.

Das Problem dieser Einteilung besteht darin, daß innerhalb der Familien verschiedene Abstufungen der Symptomatik und Verlaufscharakteristika vorliegen können.

So können neben einer reinen zerebellären Symptomatik auch Mischformen bestehen, die eine eindeutige Zuordnung erschweren (Harding 1984).

Durch Fortschritte in der Molekulargenetik konnten seit Beginn der neunziger Jahre für viele ADCA (Unter-) Typen die Genloki, teilweise sogar die zugrundeliegenden

Mutationen identifiziert werden.

Es scheint daher angebracht, die ADCA neu zu ordnen und eine Einteilung anhand der krankheitsverursachenden Gendefekte zu erstellen.

Bei dieser genetischen Klassifikation wird für die ADCAs die Gruppenbezeichung "spinozerebelläre Ataxien" (SCA) verwandt. Die Genorte werden in der Reihenfolge ihrer Beschreibung durchnumeriert. Zur Zeit sind die spinozerebellären Ataxien Typ 1-7 (SCA1-7) bekannt.

Im Vergleich mit der Harding Klassifikation wären die SCA 1, 2 und 4 dem ADCA Typ I, die SCA7 dem ADCA Typ II und die SCA5 dem ADCA Typ III zuzuordnen. Da die SCA6 sowohl mit einer rein zerebellären Symptomatik auftritt als auch mit Pyramidenbahnzeichen und/oder Polyneuropathie vergesellschaftet sein kann, wäre sie je nach Verlaufsform als ADCA I oder ADCA III zu führen.

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1.3 Genetik degenerative Hederoataxien

Kopplungsstudien haben bislang die folgenden 7 Gene für dominante spinozerebelläre Ataxien identifiziert: SCA1 auf Chromosom 6p (Orr et al. 1993), SCA2 auf

Chromosom 12q (Gispert et al. 1993), SCA3/MJD auf Chromosom 14q (Takiyama et al. 1993), SCA4 auf Chromosom 16q (Flanigan et al. 1996), SCA5 auf Chromosom 11 (Ranum et al. 1994), SCA6 auf Chromosom 19p (Zhuchenko et al. 1997), SCA7 auf Chromosom 3p (Benomar et al. 1995). (siehe Tabelle 1)

Dominante Ataxie Chromosom Mutation Literatur

Spinocerebelläre Ataxie Typ 1 (SCA1) 6p (CAG)>40 Orr 1993 Spinocerebelläre Ataxie Typ 2 (SCA2) 12q (CAG)>34 Gispert 1993 Spinocerebelläre Ataxie Typ 3 (SCA3) 14q (CAG)>55 Stevanin1994 = Machado-Joseph disease (MJD) 14q (CAG)>55 Takiyama1993 Spinocerebelläre Ataxie Typ 4 (SCA4) 16q (CAG)? Flanigan 1996 Spinocerebelläre Ataxie Typ 5 (SCA5) 11 (CAG)? Ranum 1994 Spinocerebelläre Ataxie Typ 6 (SCA6) 19p (CAG)>20 Zhuchenko 1997 Spinocerebelläre Ataxie Typ 7 (SCA7) 3p (CAG)>37 Benomar 1995 Tab. 1: Autosomal dominant vererbte Ataxien

Bei allen bislang bekannten Mutationen, die ADCAs verursachen (SCA1, SCA2, SCA3/MJD, SCA6, SCA7), liegt ein Mechanismus zugrunde, der erstmals 1991 bei verschiedenen Formen des Fragilen X-Syndroms (Kremer et al. 1991) entdeckt wurde: Bei diesem Mutationstyp ist ein Genabschnitt verlängert, in dem ein DNA-Trinukleotid (bei der SCA 3/MJD ein CAG-Triplet) repetitiv hintereinander angeordnet ist. Diese CAG-Verlängerungen (repeats) finden sich in den kodierenden Regionen (Exons) der beteiligten Gene und werden in Polyglutaminstränge translatiert.

Die von den SCA-Genen kodierten Proteine werden "Ataxine" genannt. Außer den erwähnten Erkrankungen ist bisher bekannt, daß auch die myotone Dystrophie (Brook et al. 1992), die Chorea Huntington (Huntington´s Disease Colllaborative Research Group 1993), die dentatorubrale-pallidolysiane Atrophie (DRPLA)(Koide et al. 1994) und die spinobulbäre Muskelatrophie (SBMA)(La Spada et al. 1994) durch Trinukleotidrepeatexpansionen verursacht werden.

Alle diese Erkrankungen zeigen eine dominante Vererbung, eine langsam progrediente Neurodegeneration und, außer bei der SCA 6, das Phänomen der Antizipation

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Der Hintergrund dieser, durch die klassischen Mendel-Gesetze nicht zu erklärenden, Antizipation ist die Instabilität der Trinukleotidsequenz während der Meiose, in der verlängerte CAG-repeats eine Tendenz zur weiteren Expansion zeigen. Diese Tendenz zur Verlängerung ist ausgeprägter, wenn das betreffende Gen paternal vererbt wird (Komure et al. 1995, Riess et al. 1997, Pulst et al. 1993).

Daß expandierte Trinukleotide nicht nur bei den dominanten Ataxieformen eine Rolle spielen, zeigt der Nachweis eines verlängerten GAA-repeats bei der autosomal-rezessiv vererbten Friedreich-Ataxie, bei der die Sequenzverlängerung als zusätzliche

Besonderheit in einem Intron liegt (Campuzano et al. 1996).

1.4 Spinozerbelläre Ataxie 3 / Machado-Joseph-Disease (SCA3/MJD)

Die Machado-Joseph Erkrankung ist eine dominant vererbte Ataxie, die ursprünglich bei Patienten portugiesischer Herkunft auf den Azoren beschrieben wurde (Nakano et al. 1972, Woods et al. 1972). Von dort aus breitete sie sich epidemiologischen Studien zufolge nach Japan, China, Indien, Australien, Europa und in die USA aus (Sequeiros et al. 1993). Diese "Navigator-Hypothese" wurde jedoch durch neuere

Haplotypenuntersuchungen relativiert, die auf verschiedene Ursprünge der SCA3/MJD hindeuten. Das Vorkommen der SCA3/MJD korreliert außerdem mit der Häufigkeit von langen Normalallelen in der Gesamtbevölkerung. Dies unterstützt die These, daß lange Normalallele der Ausgangspunkt für expandierte Allele sind (Takano et al 1998).

Die charakteristisch klinische Symptomatik beinhaltet eine progressive Ataxie, Faszikulationen des Gesichtes und der Zunge, eine progressive externe

Ophthalmoplegie (PEO) und eine Protusio bulbi. Bei jüngeren Patienten findet man häufig eine faziale oder armbetonte Dystonie.

Das durchschnittliche Ersterkrankungsalter liegt um das vierzigste Lebensjahr, bei einer durchschnittlichen Überlebenszeit von 20 Jahren (Sequeiros, Coutinho 1993).

Phänotypisch wird die MJD momentan nach den vorherrschenden Zusatzsymptomen in drei Subtypen eingeteilt (Coutinho et Andrade 1978, Lima et Coutinho 1980):

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(Rigor, Akinese, Dystonie) und pyramidalen Störung mit rascher Progredienz gekennzeichnet.

Der Typ II, der zwischen dem 20-40 Lebensjahr beginnt, zeigt eine mittlere

Progredienzrate und ist klinisch oft uncharakteristisch im Vergleich zu anderen ADCA. Er ist der häufigste aller MJD-Subtypen, der sowohl als eigenständige Entität als auch als Anfangspunkt der beiden anderen Typen auftreten kann.

Hier findet man neben der dominierenden zerebellären Ataxie häufig eine Pyramidenbahnschädigung mit Spastik und Kloni.

Der ab dem 40. Lebensjahr auftretende Typ III ist klinisch durch eine Polyneuropathie mit distal betonten Muskelatrophien gekennzeichnet und zeigt eine relativ langsame Progredienz.

Eine Verlaufsform der SCA3/MJD, bei der ein L-DOPA sensitives Parkinsonsyndrom sowie eine distal betonte sensorische Neuropathie die Klinik prägen, wurde als Typ IV beschrieben (Rosenberg 1983, Tuite et al. 1995).

Der Phänotyp der SCA 3 Patienten unterscheidet sich von dem der MJD. Besonders Rigor, Dystonie, faziolinguale Faszikulationen und Protusio bulbi, die als recht charakteristisch für die MJD gelten, fehlen bei der SCA3 oft. Dies könnte, neben der oftmals nicht nachweisbaren portugiesischen Abstammung, ein Grund dafür sein, daß die SCA3 vor der molekulargenetischen Diagnosemöglichkeit außerhalb Japans und Portugals so selten gestellt wurde (Matilla et al. 1995, Schöls et al. 1997a).

Als typisch für den SCA3 Phänotyp gelten zerebelläre Augenmotilitätsstörungen mit Doppelbildern, sakkardierter Blickfolge und Blickrichtungsnystagmus (Rivaud-Pechoux et al. 1998), kombiniert mit ausgeprägter Neuropathie (bei Erkrankungsbeginn > 40. Lebensjahr) oder einer ausgeprägten Spastik (bei Beginn < 40. Lebensjahr).

Außerdem scheint bei SCA3 Patienten in typischer Weise die Temperaturdiskrimination deutlich gemindert zu sein und eine Tendenz zum restless legs Syndrom zu bestehen (Schöls et al. 1998).

Die Erkrankungsformen sind alle chronisch progredient und führen über eine

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Neuropathologisch sind von den afferenten Kleinhirnbahnen die spinozerebellären, vestibulozerebellären und pontozerebellären, nicht aber die olivozerebellären

Verbindungen geschädigt. Ausgespart sind meist auch die efferenten Kleinhirnbahnen. Extrapyramidale Strukturen, die Clarke-Säule, motorische Hirnnervenkerne und Vorderhornzellen sind häufig betroffen.

Charakteristischerweise ist der Nucleus dentatus atrophiert, wohingegen die Kleinhirnhemisphären fast nie degenerieren (Coutinho et al. 1982, Iwabuchi et al. 1993).

Ein typischer Kernspinbefund scheint eine Vergrößerung des vierten Ventrikels, wahrscheinlich bedingt durch die begleitende Atrophie des pontinen Tegmentums und des Nucleus dentatus, zu sein (Schöls et al. 1997a).

Onado et. al. fanden eine inverse Korrelation zwischen der Atrophie der Brücke sowie des Kleinhirnwurmes und mit dem Alter des Patienten, wobei diese atrophischen Veränderungen über die "normale" Altersatrophie hinausgehen. Außerdem fanden sich die ausgeprägtesten Veränderungen bei eher geringeren Repeatlängen um 70 CAG-Einheiten.

Diese morphologischen Veränderungen scheinen aber nicht mit der Krankheitsschwere zu korrelieren, so daß ältere Patienten trotz einer starken Atrophie des Kleinhirnwurmes und des Hirnstammes eine mildere Symptomatik als junge MJD-Patienten zeigen (Onodera et al. 1998). Eine alterskorrelierte Auswertung zeigt allerdings eine stärke Atrophie bei größeren Repeatlängen (Abe et al. 1998).

1993 kartierten Takiyama und Mitarbeiter den Genort für die MJD auf dem Chromosom 14q24.3-q32 (Takiyama et al.1993).

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nachgewiesen werden, so daß die SCA3 und die MJD als genetisch identische Erkrankungen zu betrachten sind (Twist et al. 1995, Schöls et al. 1995).

Der Repeatbereich liegt bei der Normalbevölkerung zwischen 12-40 Einheiten, wobei Erkrankte mehr als 55 Verlängerungen aufweisen (Dürr et al. 1996).

Die Anzahl der Repeatverlängerung bei der SCA3 ist negativ mit dem Ersterkrankungsalter und positiv mit der Schwere korreliert:

Die Verlängerung um eine CAG-Einheit ist statistisch mit einem um durchschnittlich 2,2 Jahre vorverlegten Krankheitsbeginn vergesellschaftet (Schöls et al. 1996,1997b). Darüber hinaus haben die CAG-Sequenzlängen Einfluß auf den Phänotyp: Patienten mit Typ I weisen mehr als 77, mit Typ II mehr als 73 und mit Typ III weniger als 73 CAG-repeats auf.

Zudem haben Patienten einen schwereren Krankheitsverlauf zu erwarten, falls sie homozygot für das expandierte Allel sind (Sobue et al. 1996).

1.5 Bisherige Therapieversuche bei ADCA

Alle bisherigen Therapieversuche lehnten sich entweder an die Behandlung des

Parkinson-Syndroms an, oder es wurde versucht, den Krankheitsprozess mit Substanzen zu beeinflussen, die in den zerebellären Transmitterstoffwechsel eingreifen.

Diese therapeutischen Maßnahmen hatten alle eine rein symptomatische Besserung der Ataxie zum Ziel und sind nicht spezifisch für eine bestimmte Art der

Kleinhirndegeneration.

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1.5.1 Thyreotropes Releasinghormon (TRH)

Da die TRH-Konzentration im Kleinhirn und Hirnstamm einer ataktischen

Mausmutante "rolling mouse Nagoya" (RMN) vermindert ist (Nakayama et al. 1996), sind Studien an einem gemischten Patientengut mit degenerativen

Kleinhirnerkrankungen auf unterschiedlichen Applikationwegen durchgeführt worden. Eine von Sobue et al. durchgeführte Studie an 254 Patienten mit spinozerebellärer Degeneration zeigte signifikante Effekte in den Untergruppen Stand, Gang, Sprache und Schreiben unter intramuskulärer Verabreichung von 2 mg TRH/die über 2 Wochen, allerdings bei einer sehr hohen Nebenwirkungsrate (Sobue et al. 1983).

Eine Doppelblindstudie im Crossover-Design mit intramuskulärer Applikation von TRH in den Dosierungen 2 bzw 4 mg/die brachte eine signifikante Besserung einzelner Parameter (Campanella et al. 1986), die aber von anderen Autoren nicht bestätigt werden konnte (Yoshida et al. 1986).

Waragai konnte 1997 bei einer intravenösen Gabe von 2 mg TRH/die bei

Ataxiepatienten eine leichte Besserung der Gleichgewichtsparameter beobachten, die über 3-4 Monate anhielt (Waragai et al. 1997).

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1.5.2 GABA-erge Substanzen (Vinyl-GABA, Isoniazid)

Grundgedanke bei diesen Therapieversuchen ist es, über eine Erhöhung der GABA-Konzentration einen positiven Einfluß auf die Kleinhirnfunktion zu nehmen.

Vinyl-GABA, das durch eine Hemmung der GABA Transaminase den GABA-Spiegel erhöht, führte in einer offenen Studie an 9 FA Patienten zu einer milden, statistisch aber nicht signifikanten Symptomverbesserung (De Smet et al. 1982).

Das als Chemotherapeutikum bekannte Isoniazid (INH) konnte in einigen Studien den Aktiontremor bei MS-Patienten mit wechselndem Erfolg beeinflussen (Bozek et al. 1987, Francis et al. 1986, Duquette et al. 1985, Hallet et al. 1985). Eine Therapiestudie bei Patienten mit degenerativen Ataxien liegt nicht vor.

1.5.3 Amantadin

Das ursprünglich als Virustatikum eingesetzte Amantadin (Davies et al. 1964) zeigt außerdem eine bei Parkinsonpatienten ausgenutzte dopaminerge Wirkung (Schwab et al. 1969) und wirkt als Antagonist am NMDA-Rezeptor (Kornhuber et al. 1989)

Zu der Wirkung von Amantadin bei der FA gibt es widersprüchliche Studien. So konnte Petersen 1988 eine signifikante, nebenwirkungsarme Besserung der Ataxie beschreiben (Petersen et al. 1988), die über 2 Jahre hinweg anhielt (Dosis bis 3 x 100 mg

Amantadin-HCl oral); dieser Effekt konnte von Filla in einer Doppelblindstudie mit Crossover-Design nicht bestätigt werden (Filla et al. 1993).

In einer Placebo kontrollierten Doppelblindstudie mit oraler Amantadin-HCT

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1.5.4 Cholinerge Substanzen

Bei Patienten mit OPCA und zerebellärer Atrophie wurde sowohl eine Degeneration von afferenten cholinergen Projektionen beschrieben (Kanazawa et al. 1985) als auch eine verminderter Cholinliquorspiegel gemessen (Manyam et al. 1990).

Physostigmin erhöht die Acetylcholin (ACh) Konzentration durch eine Hemmung des ACh-abbauenden Enzyms Acetylcholinesterase.

Eine Studie von Klark mit 21 Ataxiepatienten zeigte eine statistisch nicht signifikante Besserung der Klinik über 1 Jahr (Klark et al. 1981); ebenso waren die Veränderungen in der Studie von Aschoff et al., wo über eine nicht signifikante Besserung des

subjektiven Befindens der meisten der 21 Patienten berichtet wird (Aschoff et al. 1996). Beide Studien schlossen allerdings ein sehr inhomogenes Patientengut ein.

Zwei Studien mit idiopathischen oder autosomal dominanten zerebellären

Ataxiepatienten konnten in einem Doppelblind-Crossover-Design keinen bessernden Effekt von Physostigmin auf die Ataxie nachweisen (Wessel et al. 1997, Manyam et al. 1990).

Die Gabe von ACh-Vorstufen wie Cholinchlorid oder Phosphatidylcholin zeigt

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1.5.5 Serotinerge Substanzen (L-5-Hydroxytryptophan (L-5-HT), Buspiron))

L-5-HT wird durch die aromatische L-Aminosäure-Decarboxylase peripher und zentral in den Neurotransmitter Serotonin umgewandelt. Neurone in verschiedenen

Hirnstammkernen, einschließlich der Raphe-Kerne, senden serotinerge Synapsen zur Molekular-, Purkinjezell- und Körnerzellschicht des Kleinhirns.

Die Serotoninrezeptoren des Kleinhirns sind vom 5-HT1A Subtyp (Trouillas et al. 1993). Die Ergebnisse mit L-5-HT in der Behandlung mit Ataxiepatienten sind uneinheitlich: Eine offene Studie bei Friedreichpatienten mit L-5-HT (16mg/kg/die) und dem

Decarboxylasehemmer Benserazid zeigte eine Besserung der Befunde über ein Jahr (Trouillas et al. 1982). Weitere Studien folgten, die zum Teil eine Verbesserung nachweisen konnten (Wessel et al. 1985, Trouillas et al. 1988, Trouillas et al. 1990, Trouillas et al. 1995), die bei anderen Untersuchungen nicht bestätigt wurden (Klein et al. 1986), vor allem nicht in der einzigen Studie mit einem Doppelblind-Crossover Design (Wessel et al. 1995).

Buspiron ist ein selektiver Agonist an 5-HT1A-Rezeptoren (Riblet et al. 1984), das als Anxiolytikum Verwendung findet (Goldberg 1979). Es bindet selektiv an die

serotinergen Rezeptoren des Kleinhirns (Taylor et al. 1984).

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1.6 Therapieversuche mit Trimethoprim-Sulfamethoxazol (TMS)

1.6.1 Die Prüfsubstanz Trimethoprim-Sulfamethoxazol (TMS, Cotrimoxazol)

Die Prüfsubstanz ist eine Kombination aus 1 Teil Trimethoprim (TMP) und 5 Teilen Sulfamethoxazol (SMZ) mit antibakterieller Wirksamkeit.

Bei Sulfamethoxazol handelt es sich um ein Sulfonamid, das der p-Aminobenzoesäure (PABA) sterisch ähnelt und diese deshalb kompetetiv bei der (Dihydro-)

Folsäuresynthese (DHF) des wachsenden Mirkoorganismus (Bakteriostase) verdrängt. Da die meisten Bakterien, im Gegensatz zu Säugetierorganismen, Folsäure nicht aus der Umgebung aufnehmen können, verarmen sie an DHF. Es ist nicht bekannt, daß ein humanes Enzym durch SMZ gehemmt wird (Finch et Snyder 1990).

Trimethoprim (TMP) hemmt als selektiver Folsäureantagonist kompetitiv die bakterielle DHF-Reduktase, wobei das menschliche Enzym erheblich weniger empfindlich ist als das bakterielle (selten Knochenmarkdepression).

Die Wirkung der Wirkstoffkombination ist besser als die der Einzelkomponenten (Synergie).

Sulfamethoxazol und Trimethoprim werden nach oraler Gabe rasch und vollständig resorbiert und weisen annähernd gleiche pharmakokinetische Eigenschaften auf. Die maximalen Blut- und Gewebekonzentrationen werden nach 2-4 Stunden erreicht, wobei TMP wegen seiner höheren Lipophilie eine höhere Gewebekonzentration erreicht. Steady-state-Serumspiegel liegen bei normaler Nierenfunktion in der Regel nach 2-3 Tagen vor. Die mittleren Plasmahalbwertzeiten liegen bei 9 Stunden (SMZ) bzw. 10 Stunden (TMP).

Beide Substanzen werden überwiegend mit dem Urin ausgeschieden. Die

Halbwertzeiten der Elimination liegen für SMZ bei 8-15 Stunden und für TMP bei 8-12 Stunden (Burchall 1973).

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• Hämatologische Toxizität: Leukopenie/Neutropenie, verschiedene Formen von Anämien, Thrombozytopenie, Hypoprothrombinämie • Gefäßveränderungen: Vaskulitis, Periarteriitis nodosa (selten) • Zentralnervensystem: Ataxie, Tremor, Konvulsionen, aseptische

Meningitis, Psychosen mit Halluzinationen, Depression • Metabolische Probleme: Hyperkaliämie, Hyponatriämie,

Hypoglykämie

• Magen-Darm-Probleme: Brechreiz/Erbrechen, Inappetenz, Durchfall, pseudomembranöse Kolitis

• Leber und Pankreas: Transaminasenanstieg, Hepatitis, intrahepatische Cholestase, Lebernekrose, Pankreatitis

• Nephrotoxizität: Kreatininanstieg, interstitielle Nephritis, Kristallurie, Urolithiasis

• Hautreaktionen: Exantheme, exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme, Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Urtikaria

• Weitere allergisch-toxische Phänomene: Fieber, Angioödem Tab. 2: Unerwünschte Wirkungen von TMS

Kontraindikationen sind eine bekannte Überempfindlichkeit gegen TMS oder Sulfonamide, Blutbildveränderungen wie Thrombozytopenie, Granulozytopenie, megaloblastäre Anämie, Niereninsuffizienz mit einer Kreatininclearance <15 ml/min, schwere oder akute Leberschäden, erythrozytärer Glukose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel sowie Schwangerschaft und Stillzeit.

Relevante Wechselwirkungen treten mit folgenden Medikamenten auf: Verstärkung der Wirkung von Cumarinen, oralen Antidiabetika vom Sulfonylharnstofftyp, Indometacin, Phenylbutazon, Probenecid, Salicylate, Sulfinpyrazon, Phenytoin, Methotrexat und Barbituraten.

Eine verminderte Wirkung ist bei gleichzeitiger Einnahme von Antazida und Paraldehyd, Mercaptopurin zu erwarten.

(20)

1.6.2 Trimethoprim-Sulfamethoxazol (TMS) bei Machado-Joseph-Erkrankung

Bisher liegen vier Berichte zur Behandlung von MJD mit TMS vor:

Mello und Abbott berichteten erstmalig 1988 über einen MJD Typ II Patienten, dessen Gangbild und Spastik sich unter Behandlung einer Dysurie mit TMS verbesserte. Eine anschließende doppelblinde Placebo-kontrollierte Crossoverstudie über zwei Wochen mit 800mg SMZ und 160 mg TMP zeigten eine Abnahme der Spastik, bei zunehmender Gangsicherheit an einer Gehhilfe, und eine Steigerung des subjektiven Befindens (Mello et Abbott, 1988).

Diese Ergebnisse wurden 1990 von Sangla in einer Einzelfallbeschreibung bestätigt, der einen MJD Typ I Patienten über 3 Monate mit TMS (400 mg SMZ und 80 mg TMP 2 x die) behandelte und eine Abnahme der Spastik und Dystonie bei verbesserter

Gehfähigkeit feststellte (Sangla et al. 1990).

Azulay et. al. behandelten einen 63 jährigen MJD-Patienten, der seit drei Jahren im Rollstuhl saß, in einer doppelblinden Placebo-kontrollierten Crossoverstudie über zwei Wochen mit 800mg SMZ und 160 mg TMP. Am Ende der Verumphase war der Patient wieder in der Lage, mit Hilfe zu gehen. Daraufhin wurde die TMS Medikation über weitere vier Monate fortgeführt, wobei der Effekt bestehenblieb. Außerdem wurde die räumliche Kontrastwahrnehmung gemessen, wobei sich der Patient unter Verum bzw. offener Medikation in allen Frequenzen verbesserte (Azulay et al.1994).

In einer japanischen Studie wurden acht Machado-Joseph-Patienten in einer

doppelblinden Placebo-kontrollierten Crossoverstudie über jeweils vier Wochen mit 800mg SMZ und 160 mg TMP oder Placebo täglich behandelt. Nach der Verumphase zeigte sich klinisch eine signifikante Verbesserung der Hyperreflexie und eine

(21)

1.7 Fragestellung der Arbeit

Die genannten Studien lassen einen Effekt des Trimethoprim/Sulfamethoxazol auf die Machado-Joseph-Erkrankung und damit auf die genetisch identische SCA 3 erwarten. So scheint vor allem der Parameter Spastik und die damit zusammenhängende

Verbesserung der Gehfähigkeit positiv beeinflußt zu werden.

Die vorliegende Arbeit hatte das Ziel, diesen hoffnungsvollen Ansatz zu verfolgen und anhand eines genetisch definierten Patientenkollektivs von deutschen SCA3 Patienten zu überprüfen.

Dazu schloß das Untersuchungsprogramm dieser Studie auch quantitativ objektivierbare Meßmethoden wie die Motorische Leistungsserie nach Schoppe und die statische

Posturographie ein.

Parallel zu den hier dargestellten Untersuchungen wurden die Auswirkungen des TMS auf das visuelle System, wie in der Studie von Azulay et al. beschrieben, untersucht. Hierzu wurden Vistech-Tafeln zur Messung der achromatischen Kontrastsensitivität und der Farnsworth-Munsell-100-hue-Test zur Dokumentation des

Farbdiskriminationsvermögen benutzt. Außerdem erfolgte eine Verlaufsbeobachtung der Lebensqualität mittels eines standardisierten Selbsteinschätzungsbogens (SF 36). Über die Ergebnisse dieser Untersuchungen wird hier nicht berichtet, da sie Gegenstand einer anderen Arbeit sind (R.M.).

(22)

2. Material und Methoden

2.1 Patienten und Subgruppenbildung

In die Studie konnten nach den im folgenden aufgelisteten Ein- und Ausschlußkriterien 22 Patienten (12 Männer und 10 Frauen) eingeschlossen werden.

Einschlußkriterien:

¾ Genetisch gesicherte Spinozerebelläre Ataxie vom Typ 3 (SCA 3)

¾ Alter zwischen 18 und 75 Jahre

¾ Einverständnis nach ausführlicher Studieninformation Ausschlusskriterien:

¾ Restharnbildung

¾ Chronische Infekte

¾ Niereninsuffizienz

¾ Schwere Leberinsuffizienz

¾ Blutbildveränderungen: Leukopenie, Thrombozytopenie, megaloblastäre Anämie

¾ Bekannte Überempfindlichkeit gegen Sulfamethoxazol oder Trimethprim

¾ Schwangerschaft oder Stillzeit

Einen Überblick über die einzelnen Patienten gibt Tabelle 4.

Nach folgenden vier Kriterien wurden Untergruppen für eine Subgruppenanalyse gebildet, um spezifische Effekte auf klinische oder genetische Unterformen aufdecken zu können (Tabelle 3).

Kriterium Ausprägung

Alter <45 Jahre ≥45 Jahre

Periphere Neuropathie

Vorhanden Nicht

vorhanden

Spastik Vorhanden Nicht

(23)

Id-Nr. Geschlecht Geburts-Jahr Be-ginn Dauer CAG-Länge Spastik PNP EPMS 1 m 1963 27 4 74 + - -2 w 1941 46 7 74 - + -3 m 1966 20 9 77 + - + 4 m 1927 55 14 65 - + -5 m 1962 31 4 72 + - -6 w 1959 30 7 75 + - + 7 m 1949 40 5 72 - - -8 w 1966 25 5 76 + - -9 w 1942 41 12 73 + + -10 w 1937 51 8 67 - + -11 m 1938 47 11 71 - + -12 m 1940 41 15 70 + + -13 m 1957 29 9 75 + - -14 m 1961 28 5 76 + - -15 m 1947 38 11 72 + - -16 m 1963 26 7 74 + - -17 w 1951 45 10 73 + - -18 m 1955 35 6 70 + - -19 w 1953 36 7 73 + + -20 w 1957 39 0 70 - + -21 w 1948 43 5 69 - - -22 w 1953 36 7 73 + + -Æ 12m/10w 36,8 7,6 72,3 15 9 2

Tab. 4: Überblick über Patientencharakteristika

Legende: Angaben beziehen sich auf den Zeitpunkt des Studienbeginns (April 1996) (Tab. 4) Id-Nummer: identity-Nummer; Geschlecht: m = männlich, w = weiblich; Beginn:

Alter bei Erkrankungsbeginn; Dauer: Erkrankungsdauer in Jahren; CAG: Anzahl der CAG Repeats; PNP: Polyneuropathie; EPMS: extrapyramidalmotorische Störungen; + = vorhanden, - = nicht vorhanden;

2.2 Medikamentendosierungen

In der Verumphase erhielten die Patienten je nach Studienphase folgende TMS-Dosierungen:

Woche 1 und 2: Sulfamethoxazol 800 mg und Trimethoprim 160 mg 2x/die Wochen 3 bis 26: Sulfamethoxazol 800 mg und Trimethoprim 160 mg 1x/die

Das Medikament wurde von der Firma Glaxo-Wellcome (Eusaprim forte) geliefert, ebenso die Plazebotablette, ein Zellulose-Lactulosegemisch.

(24)

2.3 Studiendesign

Nach der Genehmigung durch die Ethikkommission, wurde die Studie in einem doppelblinden, Placebo-kontrollierten Crossover-Design mit 22 genetisch gesicherten SCA 3-Patienten (10 Männer, 12 Frauen) durchgeführt.

Die Untersuchungen wurden in einer vorgegebenen Reihenfolge durchlaufen, wobei die Erhebung des Ataxiescores stets von derselben Person vorgenommen wurde (L.S.).

2.4 Zeitplan

Die Gesammtstudiendauer betrug 13 Monate, die sich in 2 Phasen aufteilten (Abb. 1). Die Untersuchungen wurden ambulant an insgesamt 6 Terminen durchgeführt:

Termin 1: Vor Phase 1 (Studienaufnahmeuntersuchung) Termin 2: nach ungefähr 14 Tagen Phase 1

Termin 3: nach 6 Monaten Phase 1

Termin 4: Vor Phase 2 (nach Auswaschzeit von 4 Wochen von Phase 1) Termin 5: nach ungefähr 14 Tagen Phase 2

Termin 6: nach 6 Monaten Phase 2

Zu Studienbeginn, nach Phase 1 und nach Phase 2 wurden jeweils Laborkontrollen mit Bestimmung des Differentialblutbildes, Leberenzymen (SGOT, SGPT, CHE) und Retentionsparameter (Kreatinin) durchgeführt.

(25)

Eine Infektion des ableitenden Harnsystems oder eine Restharnbildung, wurden vor Studienbeginn durch eine urologische Fachuntersuchung ausgeschlossen.

2.5 Kontrollparameter zur Wirksamkeitsprüfung 2.5.1 Klinische Scores

2.5.1.1 Zerebellärer Score

Zur Beurteilung des zerebellären Systems wurde eine modifizierte Version des Ataxie-Scores nach Klockgether et.al. verwendet (Klockgether et al. 1990). Dieser Score wurde für diese Studie um den Parameter Rumpfataxie erweitert. Somit ergibt sich ein

zerebellärer Summenscore aus insgesamt acht Variablen, denen semiquantitativ klar definierte und reproduzierbare Bewertungen zugeordnet sind (siehe Tabelle 5). Die verschiedenen Untersuchungspunkte wurden mit null (keine Beinträchtigung) bis fünf Punkten (stärkste Beeinträchtigung) bewertet, womit sich ein Summenscore zwischen 0 bis 40 Punkten ergibt.

2.5.1.2 Nicht-zerebelläre Symptome

Zusätzlich wurden einige außerhalb der zerbellären Symptomatik auftretende klinische Symptome, die häufig mit der SCA3 assoziert sind (Dysphagie, Sehstörungen, Spastik, periphere Neuropathie, Inkontinenz und Schlafstörungen), mittels klinischer

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Gangataxie

ohne Spastik- oder Parese-bedingte Störungen

Dysarthrie

1. Ataxie nur bei Seilgang oder Blindgang 1. nur bei "Zungenbrechern" 2. Ataxie bei normalem Gehen / Seilgang

eingeschränkt

2. leichte Dysarthrie 3. breitbasig schwankender Gang / Seilgang

nicht möglich

3. einzelne Worte nicht verständlich 4. Stützbedürftigkeit 4. häufiges Nachfragen erforderlich 5. auf Rollstuhl angewiesen 5. unverständlich

Standataxie

ohne Spastik- oder Parese-bedingte Störungen

Ataxie der Beine

ohne Spastik- oder Parese-bedingte Störungen 1. Schwanken nur im Romberg Versuch oder

Einbeinstand

1. Knie-Hacke-Versuch: leichte

Ataxie/Dysmetrie oder Fahrradimitation: leicht dysrhythmisch

2. Schwanken auch ohne Romberg-Bedingungen

2. Zusätzlich: leichter Intentionstremor 3. Ausdauerndes Stehen nur breitbasig mit

offenen Augen möglich

3. KHV: deutliche Ataxie/Dysmetrie oder Fahrradimitation: Beine schlagen aneinander 4. < 10 sec stehfähig 4. Ausgeprägter Intentionstremor oder

Fahrradimitation: weitgehend nicht möglich 5. nicht stehfähig 5. Koordinierte Beinbewegungen nicht möglich Rumpfataxie

(Aufsetzen aus dem Liegen)

Intentionstremor (Arme) (Finger-Nase-Versuch) 1. Aufsetzen ohne Hilfstechniken mit leichten

Schwierigkeiten

1. Leichter terminaler Tremor 2. Aufsetzen ohne Hilfstechniken sehr unsicher 2. Deutlicher terminaler Tremor

3. Aufsetzen ohne Hilfstechniken nicht möglich 3. Bewegungsabhängiger Tremor während der gesamten Zielbewegung

4. Aufsetzen auch mit Hilfstechniken sehr unsicher

4. Intentionstremor schränkt Alltagsaktivitäten erheblich ein

5. Aufsetzen nicht möglich 5. Intentionstremor macht Zielbewegungen unmöglich

Ataxie der Arme

ohne Spastik- oder Parese-bedingte Störungen (Finger-Nase-Versuch)

Diadochokinese (Arme)

1. Geringe Ataxie oder Dysmetrie nur bei schnellen Zielbewegungen

1. Leichte Verlangsamung alternierender Bewegungen

2. Ataxie oder Dysmetrie auch bei langsamen Zeigeversuchen

2. Deutliche Verlangsamung alternierender Bewegungen

3. Ataxie schränkt einzelne Alltagsverrichtungen ein

3. Verlangsamung + leichte Dysrhythmizität alternierender Bewegungen

4. Ataxie schränkt Alltagsverrichtungen erheblich ein

4. Verlangsamung und schwere

Dysrhythmizität alternierender Bewegungen 5. Koordinierte Armbewegungen nicht möglich 5. Alternierende Armbewegungen weitgehend

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Dysphagie Periphere Neuropathie 1. Asymptomatische

Gaumensegelheberparese oder Rachenreflexalteration

1. asymptomatischer Reflexausfall, Sensibilitätsausfall oder Atrophie 2. Seltenes Verschlucken (< 1/Woche) 2. Paresen ohne Gehbehinderung 3. Gelegentliches Verschlucken (> 1/Woche)

ohne bedrohlichen Charakter

3. Zusätzliche leichte Armbeteiligung oder leichtere Mißempfindungen

4. Häufiges unvorhersehbares Verschlucken mit Zyanose oder Aspirationsgefahr

4. Paresen mit Gehbehinderung oder quälende Mißempfindungen 5. Ernährung nicht mehr gewährleistet 5. Gehunfähig aufgrund atrophischer

Paresen oder schwere Armparesen

Sehstörung Inkontinenz

1. Doppelbilder / Sehunschärfe nur in Entspannung

1. Pollakisurie oder Nykturie 2. intermittierend störende Doppelbilder /

Sehunschärfe (Prismenbrille hilft)

2. seltene Urgeinkontinenz (< 1/Woche) 3. Häufig störende Doppelbilder

(Prismenbrille hilft mangelhaft)

3. häufigere Urgeinkontinenz (> 1/Woche) 4. Lesen oder Fernsehen behindert 4. Windel oder Katheter

5. Sehstörung behindert gesamtes Alltagsleben

5. praktisch vollständige Harn- und Stuhlinkontinenz

Spastik Schlafstörung

1. nicht behindernde Spastik, gesteigerte Reflexe oder Pyramidenbahnzeichen

1. gelegentliche unerklärte Ein- oder Durchschlafstörung ohne

Medikationswunsch 2. spastische Gangkomponente oder spinale

Automatismen

2. Ein- oder Durchschlafstörung > 1/Woche 3. Spastik behindert Gehen bis zur

Stützbedürftigkeit

3. Regelmäßige Schlafmedikation mit Erfolg 4. Gehunfähigkeit durch Spastik, quälende

Spasmen / spinale Automatismen

4. Erhöhter Schlafmittelbedarf mit zumindest mäßigem Erfolg

(28)

2.5.2 Motorische Leistungsserie nach Schoppe (MLS)

Zur quantitativen Analyse feinmotorischer Störungen wurde die Motorische Leistungsserie nach Schoppe (MLS) verwendet (Schoppe 1974, Kraus et al. 1987, Kraus et al. 1992).

Mit diesem apperativen kinesiologischen Test werden Faktoren wie "Geschwindigkeit von Handgelenksbewegungen" (Tapping), "Handgeschicklichkeit",

"Fingergeschicklichkeit", "Geschwindigkeit der Armbewegung", "Psychomotorische Koordination" und "Haltungskonstanz von Armen und Händen" erfaßt.

Diese Untertests orientieren sich an faktorenanalytischen Studien von Fleishman (Fleishman et Ellison 1962, Goeters 1984).

Im Rahmen dieser Studie wurde der Subtest "Stifte umstecken" verwendet, bei dem nacheinander 25 Metallstifte (Durchmesser 2,5 mm, Länge 5 cm) aus einer Platte

entnommen und möglichst schnell in eine Reihe von Löchern der Kontaktplatte gesteckt werden sollen. Dieser Subtest gibt Auskunft über die Schnelligkeit und Genauigkeit willkürlicher Handbeweglichkeit. Er ist ein objektives Maß der Feinmotorikstörung wie sie von den Patienten im Alltagsleben erfahren wird.

Er ist leicht verständlich und provoziert keine Zielkonflikte in bezug auf Präzision und Schnelligkeit. Der Test ist pharmakosensitiv und somit gerade für

Medikamentenstudien ein geeigneter Verlaufsparameter (Fischer 1973).

Die Untertests werden nacheinander gesondert mit der rechten und linken Hand bearbeitet.

(29)

2.5.3 Ultraschall-gestützte Bewegungsanalyse (Zebris-Analyse)

Die Standsicherheit wurde zeitgleich über zwei verschiedene Systeme analysiert: Eine ultraschall-gestützte Bewegungsanalyse mit dem Gerät CMT 50 zur

3D-Echtzeitanalyse der Firma "ZEBRIS Medizintechnik GmbH" und mit der klassischen Plattform-Posturographie (s. 2.5.4). Die ultraschall-gestützte Bewegungsanalyse basiert auf der Möglichkeit, Positionen und Bewegungsgeschwindigkeiten eines

Ultraschallsenders im Raum über die Messung von Laufzeitunterschieden ermitteln zu können (Goldmann et Nadler 1956, Moritz et Shreve 1977).

Die Anordnung besteht aus zwei Markern (Gewicht 1g, Durchmesser 10 mm), die mit Ultraschallsendern 40 kHz) bestückt sind. Diese sind in einem Abstand von 50 cm an einem festen Schaumstoffgerüst aufgeklebt, das der Patient auf den Schultern trägt. In einer Entfernung von einem Meter befindet sich ein Meßaufnehmer mit zwei fest montierten Mikrophonen und der zugehörigen Auswertelektronik (IBM kompatibler PC mit einem 80486 Prozessor).

Der Patient wird während der Meßzeit aufgefordert, mit offenen Augen möglichst ruhig in der Neutral-Null Position stehenzubleiben. Im Betrieb werden von den

Ultraschallsendern für 30 Sekunden fortlaufend Impulse abgegeben und die Entfernung von den Mikrophonen durch Laufzeitmessung bestimmt. Mittels Triangulation werden die absoluten Raumkoordinaten ermittelt.

Die gespeicherten Daten werden als Zahlenwerte in Millimetern für die maximale Verschiebung der Schultern in der anterior-posterioren (Y-Wert) und lateralen (X-Wert) Richtung vom Nullpunkt beim Zeitpunkt 0 Sekunden angegeben.

(30)

2.5.4 Statische Posturographie

Der ruhige aufrechte Stand ist ein komplexer Prozeß, der multiple peripher sensorische Eingangsinformationen, zentrale Verarbeitungschritte und efferente Outputs integrieren muß (Murphy et al. 1975, Nashner 1976).

Bei der statischen Posturographie wird mit Hilfe einer dynamometrischen Plattform die Körperschwankung registriert und so das Ausmaß der natürlichen Körperunruhe oder einer Standataxie objektiv quantifiziert.

Die Patienten stehen auf einer dreieckigen Meßplattform, an deren Spitzen Druckaufnehmer angebracht sind, womit die spontane Körperunruhe in Form der Projektion des Kraftschwerpunktes auf die Standfläche (center of foot pessure CFP) ermittelt wird. Es können getrennt anteroposteriore und medial-laterale Anteile des CFP registriert werden.

Die Patienten werden aufgefordert, während eines Zeitraumes von 30 Sekunden

möglichst ruhig im Zentrum des Meßdreieckes zu stehen und mit offen Augen einen 50 cm entfernten Gegenstand zu fixieren. Dabei müssen flache Schuhe getragen werden. Die drei Kraftkomponenten, welche auf die Plattform einwirken, werden über einen analog zu digital (AD-) Wandler in einen PC eingelesen und ausgewertet.

Die von uns gewonnen Daten beschreiben getrennt die Veränderungen (den "sway") des CFP, in antero-posterior (AP) und medial-lateraler (ML) Richtung, innerhalb von 30 Sekunden.

Die statische Posturographie ist somit ein kinesiologisches Instrumentarium, eine Standataxie zu quantifizieren und dokumentieren. Als objektive und völlig

(31)

2.6 Statistische Methoden

Die Ergebnisse der apparativen Untersuchungen (Motorische Leistungsserie nach Schoppe, Zebris-Analyse, statische Posturographie) erreichen das

Intervallskalenniverau, so daß die Mittelwerte mit Hilfe des parametrischen

t-Testes statistisch ausgewertet werden konnten. Dafür wurden Transformationen unter Benutzung logarithmischer bzw. Wurzel oder reziproker Methoden verwendet, um eine Normalverteilung zu garantieren.

Das Erreichen der geforderten Normalverteilung wurde mit dem Test nach D´Agostino überprüft (D´Agostino et al 1990).

Bei dem Ataxiescore wurden die Mediane mit dem nichtparametrischen Rangsummentest nach Wilcoxson verglichen.

Die Auswertung der Subgruppenanalyse erfolgte für die Kriterien Alter (älter/jünger 45 Jahre), Polyneuropathie (ja/nein) und Spastik (ja/nein) (Symptomatik jeweils zu Studienbeginn) sowie der Anzahl der Sequenzen (mehr/weniger 72 CAG-Sequenzen), mit dem Wilcoxson-Rangsummentest.

Die Nullhypothese wurde jeweils durch die Aussage: "Es besteht kein Unterschied zwischen der Verummedikation mit Trimethoprim/Sulfamethoxazol und dem Placebo für einen der untersuchten Parameter" definiert.

(32)

3. Ergebnisse

3.1 Studienverlauf und Studienabbrüche

Die Studie wurde mit 22 Patienten begonnen. Zwei Patienten beendeten die Studie vorzeitig:

Ein Patient brach die Studie wegen eines Exanthems in der Mitte der ersten Phase ab. Nach Entblindung zeigte sich, daß der Patient bis zum Studienabbruch Placebo bekommen hatte. Somit kann ein ursächlicher Zusammenhang mit dem

Prüfmedikament ausgeschlossen werden.

Der andere Patient wurde nach einem Suizidversuch während der Phase 1 aus der Studie ausgeschlossen. Er hatte bis zu diesem Zeitpunkt Verum erhalten.

20 Patienten schlossen die Studie nach 13 Monaten ab, ohne daß Neben- oder

Wechselwirkungen des Medikamentes einen Studienabbruch erforderlich machten. Es traten insbesondere keine Diarrhoen oder Blutbildveränderungen auf.

Somit war es weder Patienten noch Untersuchern möglich, über die Beobachtung von Nebenwirkungen den doppelblinden Charakter der Studie zu unterlaufen.

Bei der Auswertung wurden zunächst gesondert die Veränderungen unter Placebo und unter Verum untersucht.

Analysiert wurden die Veränderungen, die unter Placebo bzw. Verum nach 14 Tagen Behandlungsphase (i.e. der zweite Untersuchungstermin der jeweiligen Phase, ∆2-1) bzw. nach sechs Monaten (i.e. dritter Untersuchungstermin der jeweiligen Phase, ∆3-1) gegenüber dem Ausgangswert (i.e. erster Untersuchungstermin der jeweiligen Phase) auftraten.

(33)

3.2 Klinische Scores

Die Ergebnisse der klinischen Scores sind in den Tabellen 7 bis 21 aufgeführt. Zur Berechnung des Signifikanzniveaus wurde der Wilcoxon-Rangsummentest verwendet. Angegeben sind neben den Medianen und der Spannweite (r) auch die Mittelwerte (MW) und die Standardabweichungen (STW) bei der jeweiligen Patientenanzahl (n).

Da sich keine Differenzen unter dem gewählten Signifikanzniveau von 5% (p=0,05) ergaben, wird auf eine gesonderte Angabe der entsprechenden p-Werte verzichtet. In keinem der geprüften Items ergab sich eine signifikante Besserung unter Verum gegenüber Placebo.

Die Patienteneinzelergebnisse sind gesondert im Anhang angegeben.

Der Ergebnistabelle des zerebellären Scores, sowie den Tabellen der nicht zerebellären Symptome folgt eine grafische Darstellung der Werte als Balkendiagramm mit

eingezeichneter Standardabweichung. 3.2.1 Zerebellärer Score Verum Placebo Median r MW STW (n) Median r MW STW (n) Termin 1 15 17 15,29 5,04 21 15 18 15 3,99 21 2 14 18 14 4,71 21 14 15 14,38 3,75 21 3 15 18 15,16 4,79 19 14 16 14,42 4,63 19 Differenz 2-1 -1,29 -0,62 3-1 -0,13 -0,58

(34)

Abb. 2: Zerebellärer Score Verum Placebo Median r MW STW (n) Median r MW STW (n) Termin 1 3 3 2,76 1 21 2 3 2,57 0,87 21 2 2 3 2,52 0,97 21 2 3 2,48 0,87 21 3 2 3 2,67 1 19 2 3 2,79 1,03 19 Differenz 2-1 -0,24 -0,09 3-1 -0,09 0,22 Tab. 8: Gangataxie Verum Placebo Median r MW STW (n) Median r MW STW (n) Termin 1 2 3 2,38 0,74 21 2 2 2,33 0,66 21 2 2 3 2,05 0,65 21 2 2 2,14 0,57 21 3 2 2 2,05 0,71 19 2 3 2,16 0,76 19 Differenz 2-1 -0,33 -0,19 3-1 -0,33 -0,17 Tab 9: Standataxie

(35)
(36)
(37)

3.2.2 Nicht-zerebelläre Symptome Verum Placebo Median r MW STW (n) Median r MW STW (n) Termin 1 3 4 2,33 1,43 21 3 4 2,24 1,26 21 2 3 4 2,24 1,41 21 2 4 2,14 1,2 21 3 3 4 2,26 1,37 19 3 4 2,37 1,26 19 Differenz 2-1 -0,09 -0,1 3-1 -0,07 0,13 Tab. 16: Dysphagie Abb. 3: Dysphagie Verum Placebo Median r MW STW (n) Median r MW STW (n) Termin 1 2 3 1,71 1 21 2 3 1,62 0,92 21 2 2 3 1,71 1,1 21 2 2 1,48 0,81 21 3 2 3 1,63 0,8 19 2 3 1,47 0,96 19 Differenz 2-1 0 -0,14 3-1 -0,08 -0,15 Tab. 17: Sehstörungen

(38)

Abb. 4: Sehstörungen Verum Placebo Median r MW STW (n) Median r MW STW (n) Termin 1 1 2 1,19 0,87 21 2 3 1,48 0,93 21 2 1 3 1,19 0,93 21 2 3 1,29 1 21 3 1 3 1,16 0,96 19 1 3 1,21 0,98 19 Differenz 2-1 0 -0,19 3-1 -0,08 -0,27 Tab. 18: Spastik Abb. 5: Spastik

1. Term in 2. Term in 3. Term in 0 1 2 3 V erum P lac e bo Termine Sc or e punk te

(39)

Verum Placebo Median r MW STW (n) Median r MW STW (n) Termin 1 1 4 1,14 1,06 21 1 3 1,1 0,83 21 2 1 3 1 0,84 21 1 3 1,05 0,8 21 3 1 4 1,21 0,92 19 1 4 1 1,05 19 Differenz 2-1 -0,1 -0,1 3-1 0,06 0,05

Tab. 19: Periphere Neuropathie

Abb. 6: Periphere Neuropathie

Verum Placebo Median r MW STW (n) Median r MW STW (n) Termin 1 1 3 1,1 1,09 21 1 3 0,95 1,07 21 2 1 3 1 1,1 21 1 3 0,85 1,06 21 3 1 3 1,16 1,06 19 1 3 1 1,15 19 Differenz 2-1 -0,1 -0,1 3-1 0,06 0,05 Tab. 20: Inkontinenz

(40)

Abb. 7: Inkontinenz Verum Placebo Median r MW STW (n) Median r MW STW (n) Termin 1 1 5 1,48 1,57 21 2 3 1,52 1,08 21 2 1 5 1,43 1,66 21 1 4 1,48 1,16 21 3 2 5 1,68 1,6 19 1 3 1,47 1,17 19 Differenz 2-1 -0,05 -0,04 3-1 0,2 -0,05 Tab. 21: Schlafstörungen

(41)

Abb. 8: Schlafstörungen

3.3 Apperative Untersuchungen

Die Ergebnisse der apperativen Untersuchungen wurden mit dem parametrischen t-Test ausgewertet.

Aufgeführt sind die Mittelwerte (MW) und die Standardabweichungen (STW) bei der jeweiligen Patientenanzahl (n).

Zudem ist die Differenz des zweiten und dritten Termins im Vergleich zum Ausgangswert der jeweiligen Studienphase (Verum oder Placebo) dargestellt, um Veränderungen deutlicher erkennen zu können.

Da sich keine Ergebnisse unter dem gewählten Signifikanzniveau von 5% (p=0,05) ergaben, wird auf eine gesonderte Angabe der entsprechenden p-Werte verzichtet. Die Patienteneinzelergebnisse sind gesondert im Anhang angegeben.

In keinem der geprüften Items ergab sich eine signifikante Besserung unter Verum gegenüber Placebo.

Jeder Ergebnistabelle folgt eine grafische Darstellung der Werte als Balkendiagramm mit eingezeichneter Standardabweichung.

(42)

3.3.1 Ultraschall-gestützte Bewegungsanalyse (Zebris-Analyse)

Die Messungen der maximalen Verschiebung der Schultern in der anterior-posterioren (Y-Wert) und lateralen (X-Wert) Richtung vom Nullpunkt innerhalb der Meßzeit von 30 Sekunden brachten keine signifikanten Veränderungen, weder unter Verum noch unter Placebo, und auch nicht im Vergleich der jeweiligen Veränderungen

untereinander. Verum Placebo MW STW (n) MW STW (n) Termin 1 50,4 20 21 53,8 29,8 20 2 57,3 27,3 21 50 20 21 3 53,4 17,6 19 52,8 17,3 21 Differenz 2-1 6,9 -3,8 3-1 3 -1

Tab. 22: Zebris-Analyse X-Wert (mm)

Abb. 9: Zebris-Analyse X-Wert (mm)

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Verum Placebo MW STW (n) MW STW (n) Termin 1 55 28,1 21 51,2 20,5 21 2 44,2 27,4 21 50 21,9 21 3 51,6 20,9 20 53,2 23,7 19 Differenz 2-1 -10,8 -1,2 3-1 -3,4 2

Tab. 23: Zebris-Analyse Y-Wert (mm)

Abb. 10: Zebris-Analyse Y-Wert (mm)

(44)

3.3.2 Posturographie

Die Ergebnisse der Messungen des "sway" in der anterior-posterioren (AP) und laterolateralen (ML) Richtung über einen Zeitraum von 30 Sekunden in Millimetern sind in den Tabellen 14+15 aufgeführt.

Sie zeigten keine signifikanten Veränderungen unter Verum oder Placebo.

Verum Placebo MW STW (n) MW STW (n) Termin 1 1275 281 20 1204 235 21 2 1238 279 19 1217 238 21 3 1246 207 18 1301 234 17 Differenz 2-1 -37 13 3-1 -29 97

Tab. 24: Posturographie - "sway" in AP-Richtung (mm)

Abb 11: Posturographie (AP-Richtung)

(45)

Verum Placebo MW STW (n) MW STW (n) Termin 1 1288 475 20 1236 271 21 2 1352 638 19 1247 245 21 3 1281 283 18 1346 494 17 Differenz 2-1 -64 13 3-1 -7 97

Tab. 25: Posturographie - "sway" in ML-Richtung (mm)

Abb. 12: Posturographie (ML-Richtung)

(46)

3.3.3 Motorische Leistungsserie nach Schoppe (MLS)

Die benötigte Zeit für den Subtest "Stifte umstecken" der MLS nach Schoppe ist in Tabelle 16 und 17 aufgeführt und in Abbildung 13 und 14 dargestellt.

Es fanden sich keine signifikanten Differenzen zwischen Verum und Placebo.

Verum Placebo MW STW (n) MW STW (n) Termin 1 664 159 21 643 145 22 2 655 135 21 619 134 21 3 638 135 20 646 147 20 Differenz 2-1 -9 -24 3-1 -26 3

Tab. 26: MLS "Stifte umstecken" (Sekunden) rechte Hand

Abb. 13: MLS "rechte Hand"

(47)

Verum Placebo MW STW (n) MW STW (n) Termin 1 722 196 21 695 162 22 2 720 154 21 678 145 21 3 681 126 20 700 162 20 Differenz 2-1 -2 -17 3-1 -42 5

Tab. 27: MLS "Stifte umstecken" (Sekunden) linke Hand

Abb. 14: MLS "linke Hand"

(48)

3.4 Subgruppenanalyse

Die Subgruppenanalyse nach den vor Studienbeginn festgelegten Kriterien:

¾ Alter (über/unter 45 Jahre)

¾ Periphere Neuropathie (PNP)

¾ Spastik

¾ CAG-Repeatlänge (bis 72 Verlängerungen, über 72 Verlängerungen), wurde mit dem Wilcoxson-Rangsummentest durchgeführt.

Auf dem gewählten Signifikanzniveau α von 5% für die Verwerfung der Nullhypothese, entsprechend einem p < 0,05, wurde bei keiner der definierten Untergruppierungen, weder unter Verum, noch unter Placebo, eine signifikante Veränderung gesehen.

Somit war weder ein altersabhängiger Effekt von TMS zu erkennen, noch war die Wirkung durch das Vorhandensein bzw. Abwesenheit von PNP oder Spastik beeinflußt. Auch die CAG-Repeatlänge hatte keinen Einfluß auf die Wirksamkeit von TMS.

Dies gilt für alle untersuchten Einzelparameter.

(49)

4. Diskussion

Die Machado-Joseph-Erkrankung (MJD) wurde erstmalig Anfang der siebziger Jahre beschrieben.

Es handelt sich um eine insgesamt seltene, zum Tode führende autosomal dominant vererbte Erkrankung, die anfangs vor allem bei Nachkommen portugiesischer Vorfahren auf den Azoren und in entsprechenden Einwanderungsgebieten der USA beschrieben wurde (Nakano et al. 1972, Woods et al. 1972).

Im Zuge des molekulargenetischen Fortschrittes zeigte sich, daß die verantwortliche (CAG)n Mutation im MJD1 Gen identisch ist mit der Mutation, die der vor allem in Deutschland und Frankreich bekannten Spinozerebellären Ataxie Typ 3 (SCA3) zugrunde liegt, die einen anderen Phänotyp aufweist.

Damit ist es nun möglich, eine definitive Diagnose über die Genetik, unabhängig vom klinischen Bild, zu treffen.

Obwohl die krankheitsverursachende Mutation bekannt ist, ist die Pathogenese weiterhin unklar.

Die Mutation findet sich auf Chromosom 14q in Form einer expandierten

CAG-Sequenz (Kawaguchi et al. 1994). Diese CAG-CAG-Sequenz findent sich in den kodierenden Regionen (Exons) des beteiligten Gens und wird in einen Polyglutaminstrang

translatiert. Es ist ein überwiegend zytoplasmatisch vorkommendes Protein und wurde Ataxin 3 genannt.

Ataxin-3 existiert in zahlreichen Isoformen, wobei der verlängerte Polyglutaminstrang bei Erkrankten zu einer signifikanten Verlängerung der Ataxin-3c Unterform, welche ein verändertes C-terminales Ende aufweist, führt (Goto et al. 1997, Schmidt et al. 1998).

Die physiologische Funktion des Ataxin-3 (und der Isoformen) ist bisher unbekannt. Auch bestehen keine Homologien zu anderen Proteinen mit bekannter Funktion. Ataxin 3 kommt ubiquitär vor, sowohl bei Gesunden wie auch bei Erkrankten, auch an Stellen, die nicht in den Krankheitsprozeß mit einbezogen sind. Bei Gesunden findet sich Ataxin 3 fast ausschließlich im Zytosol, während es bei Erkrankten, vor allem bei großen Repeat-Längen, in geschädigten Regionen vermehrt nukleär auftritt und dort abgelagert wird (Paulson et.al.1997, Schmidt et al. 1998).

(50)

Ubiquitinierung der Proteine führt zu einem Proteinabbau und stellt einen häufigen regulatorischen Mechanismus der eukaryonten Zelle zur Aufrechterhaltung der physiologischen Zellfunktionen dar. Auch die "Lewy Körperchen" genannten intrazellulären Ganglienzelleinschlüsse beim Morbus Parkinson sind mit Ubiquitin markiert (Hochstrasser 1996). Allerdings scheinen diese intranukleären Einlagerungen alleine, zumindest am Tiermodell, einen Zelluntergang nicht auszulösen zu können (Warrick et.al. 1998).

Da es kaum einen Unterschied des Expressionsgrades bei normalen und verlängerten CAG-Repeats gibt, wird ein direkt toxischer Effekt in Frage gestellt (Nishiyama et al. 1996).

Es wird des weiteren spekuliert, daß die Polyglutaminstränge eine vermehrte Vulnerabilität und neue Funktion ("gain of function") in den betreffenden Proteinprodukten erzeugen könnten (Zhuchenko et al. 1997, Li et al. 1995). Der Mechanismus über den dieser hypothetische, neue Funktionsgewinn zu einer Zellschädigung führt, ist jedoch ungeklärt: Diskutiert werden u.a. nicht-kovalente Bindungen mit anderen Proteinen (sog. über Wasserstoffbrücken verbundene "polar zippers"), Apoptoseinduktion oder Transskriptionssteigerung (Übersichten bei Bates 1996, Bates et al. 1997). Trotzdem wird der verlängerte Polyglutaminstrang

wahrscheinlich nicht der einzige Grund für den Zelluntergang sein (Zoghbi 1995, Ikeda et al. 1996).

Außerdem wird postuliert, daß noch andere Faktoren (z.B. Polymorphismen der Proteinsequenz, modifizierende Gene) eine Rolle spielen, um die unterschiedlichen klinischen Bilder unabhängig von den CAG-Repeats zu erklären (Kawaguchi et al. 1994,Nasir et al. 1996).

Bei einer weitgehend unklaren Pathogenese ist eine kausale Behandlung der

SCA3/MJD, im Sinne einer pathophysiologischen Beeinflussung des Genproduktes, nicht in Sicht.

Günstiger erscheint diesbezüglich die Situation bei der SCA 6, wo die

krankheitsverursachende Mutation in einem Gen lokalisiert ist, das für die α1 -Untereinheit eines spannungsgesteuerten Kalzium-Kanals codiert (Zhuchenko et al. 1997). Andere Mutationen desselben Gens führen zu zwei weiteren neurologischen Erkrankungen, der Episodischen Ataxie Typ 2 (EA 2) und der familiären

(51)

Da die EA 2 auf Acetolamid anspricht und Kalzium-Antagonisten die Anfallshäufigkeit bei der FHM reduzieren, existieren bei der SCA6 Kandidaten für klinische

Therapiestudien, die auf einem pathophysiologischen Konzept basieren. Vergleichbare Ansätze gibt es bei der MJD (noch) nicht. Alle bisherigen

Therapieversuche lehnten sich entweder an die Behandlung des Parkinson-Syndroms an, oder es wurde mit wechselndem Erfolg versucht, den Krankheitsprozess mit

Substanzen zu beeinflussen, die in den zerebellären Transmitterstoffwechsel eingreifen.

Bisher gibt es vier Studien sowie eine Folgestudie mit Tetrahydrobiopterin (BH4), die einen positiven Effekt von Trimethoprim-Sulfamethoxazol (TMS) auf die Machado-Joseph-Erkrankung (MJD) dokumentieren:

Studie Patienten Studiendauer Placebokontrolle Positve Effekte auf Mello & Abbot 1988 1 MJD ? 12 Tage Ja Gang

Spastik Sangla et al. 1990 1 MJD ? 3 Monate Nein Gang, Spastik,

Dystonie Azulay et al. 1994 1 MJD ? 2 Wochen

4 Monate

Ja Nein

Gang, Kontrast-wahrnehmung

Sakai et al. 1995 8 MJD 4 Wochen Ja Spastik

Sakai et al. 1996 (BH4)

5 MJD 10 Tage Ja Dysphagie, Reflexe

Tab. 28: Bisherige TMS-Studien bei SCA3/MJD

Das allen bisherigen Studien gemeinsame Manko ist die geringe Patientenzahl und der geringe Beobachtungszeitraum. Außerdem sind nur die Patienten der beiden Studien von Sakai et.al. genetisch gesichert.

Mello und Abott führten 1988 erstmals eine doppelblinde Crossover Studie mit TMS (2x täglich 800mg TMP und 160 mg SMZ) durch, nachdem sie beobachtet hatten, daß sich das Gehvermögen und die Spastik eines MJD Patienten (klinisch Typ II) deutlich unter TMS-Behandlung einer nichtinfektiösen Dysurie gebessert hatte.

In den jeweils zwei Wochen dauernden, von einer einwöchigen Auswaschphase unterbrochen Behandlungsabschnitten wurde der Verlauf mittels eines

(52)

Während der Verumphase gab der Patient in einem Fragebogen an, daß sich vor allem Koordination, Balance, Gehfähigkeit und Allgemeinzustand stark besserten. Keines der Symptome hatte sich subjektiv verschlechtert.

In der Placebophase war der Trend variabel. Sehr fragwürdig erscheint jedoch, daß die Gehfähigkeit sich von "schlechter als jemals zuvor" während Auswasch- und Beginn der Placebophase zu "normal" an den Tagen 5 und 10 besserte. Auch der

Allgemeinzustand besserte sich unter Placebo von "schlechter als gewöhnlich" auf "besser als gewöhnlich".

Diese Tatsachen finden keinerlei Berücksichtigung bei der Darstellung der Ergebnisse und ihrer Bewertung.

Ähnliches findet sich auch bei der Zeit die benötigt wurde, um eine definierte Strecke mit einer Gehhilfe zurückzulegen: So verringert sich die Zeit in den

Behandlungsphasen, um nach Absetzen, unabhängig von Verum- oder Placebomedikation, jeweils deutlich wieder anzusteigen.

In diesem Fall von einem Effekt des TMS auf das generelle Wohlbefinden,

Koordination, Balance und Gehfähigkeit zu sprechen, erscheint sehr fraglich. Da solche Schwankungen während beider Phasen aufgetreten sind, ist zu überlegen, ob nicht andere Gründe dafür vorliegen, wie unterschiedliche Tagesform und psychische Verfassung, vor allem bedingt durch eine bestimmte Erwartungshaltung.

Zu den neurologischen Untersuchungen, die zweimal wöchentlich durchgeführt wurden, zählten die Untersuchung des Patellarsehnenreflexes und des Fußklonus sowie der Finger-Nase- und Knie-Hacke-Versuch, außerdem die Prüfung des Muskeltonus an der unteren Extremität.

Dabei fiel keine signifikanten Verbesserung der zerebellären Funktionen (i.e. Arm- und Beinataxie) auf.

Der weitaus bedeutendste Erfolg dieser Studie wird aber von den Autoren in einer stark geminderten Spastizität gesehen, die durch einen nachlassenden Muskeltonus und eine Normalisierung der vorher erhöhten Eigenreflexe unter TMS Gabe deutlich wurde. Es werden bis auf den Unterpunkt "Anzahl der Fußanschläge auf den Boden" keinerlei Ergebnisse zu den im Methodenteil angeführten weiteren Zeittests veröffentlicht. Gerade diese wären jedoch als objektives Maß interessant, da ansonsten keine objektiv-quantitativen Beobachtungsmethoden verwandt wurden.

(53)

Die Autoren selbst weisen auf den Einzelfallcharakter bei kurzem

Beobachtungszeitraum hin und bemerken, daß eine Übertragung des Ergebnisses auf andere Patienten nicht möglich sei.

In einer zweiten Einzellfallstudie wurde einem 27 jährigen MJD Patient (klinisch am ehesten Typ I zuzuordnen) in einer offenen, nicht Placebo-kontrollierten französischen Studie (Sangla et al. 1990) ein TMS Präparat (400 mg Sulfamethoxazol und 80 mg Trimethoprim) über einen Zeitraum von drei Monaten verabreicht. Untersucht wurde nach drei Wochen und zum Abschluß der Studie. Beobachtet wurde auch in diesem Einzelfallbericht eine Minderung der Spastizität und ein partieller Rückgang der Dystonie.

Außerdem verbesserte sich das Gehvermögen. So verringerte sich die Zeit, eine bestimmte Strecke zu gehen und um einen Stuhl zu laufen.

Kritisch ist hier das Fehlen einer Verblindung und Placebokontrolle zu bemerken, so daß die hohe Erwartungshaltung aller Beteiligten einen nicht zu kalkulierenden Faktor auf das Ergebnis darstellt. Auch hier fehlen weitere neurologische Untersuchungen zur Ataxie, wie etwa Romberg-Versuch, Einbeinstand, Knie-Hacke-Versuch sowie v.a. weitere objektive Meßmethoden.

Azulay und Mitarbeiter führten 1994 in einer dritten Studie mit einem Doppelblind-Crossover-Design eine Untersuchung über je zwei Wochen an einem 62 jährigen MJD Patienten durch. Dieser zeigte klinisch eine zerebelläre Ataxie mit ausgeprägter

extrapyramidalmotorischer Beteiligung in Form eines akinetisch-rigiden Syndroms sowie einer allgemeine Muskelschwäche.

Der Patient war drei Jahre zuvor rollstuhlpflichtig geworden. Nach der 14-tägigen Verumphase war ihm der Gang mit einer Gehhilfe wieder möglich. Dieser Erfolg blieb unter folgender 3 monatiger TMS-Applikation hinaus bestehen.

Außerdem verbesserte sich die räumliche Kontrastwahrnehmung des Patienten auf Werte die gesunden Probanden vergleichbar sind.

Da der Patient keine pyramidale Krankheitsbeteiligung hatte, konnte ein Einfluß auf die Spastik, deren Besserung als Haupteffekt der vorherigen Studien angesehen wurde, nicht der entscheidende Faktor sein.

(54)

Eine genetische Untersuchung war noch nicht möglich, eine Familienanamnese ist nicht angegeben. Die Klinik entspräche am ehesten einem Typ I, wogegen allerdings das hohe Ersterkrankungsalter von 37 Jahren spricht. Ebenfalls könnte es sich um den in Einzelfällen beschriebenen Subtyp IV (Tuite et al. 1995, Rosenberg 1983) handeln, bei dem ein Parkinson-Syndrom dominiert, allerdings kombiniert mit einer distal betonten Polyneuropathie, die hier fehlt.

Bei der Präsentation der Studie fällt auf, daß die Autoren der akademisch sicher interessanten, in praxi jedoch wenig bedeutsamen Verbesserung der

Kontrastwahrnehmung und dem spekulativ damit verbunden Wirkungsmechanismus (s.u.) hohe Beachtung schenken.

Die eindrucksvolle Verbesserung der Gehfähigkeit, von der Rollstuhlpflichtigkeit zur partiellen Gehfähigkeit nach 14 Tagen TMS Medikation, wird hingegen nur am Rande bemerkt. In der anschließenden 3 monatigen offenen Versuchsphase werden keine weiteren, standardisierte Untersuchungen betreffend Gang, Ataxie,

Selbsteinschätzungsfragebogen etc., durchgeführt.

In einer vierten doppelblinden, Placebo-kontrollierten und im Crossover-Design durchgeführten Studie (Sakai et al. 1995) erhielten acht genetisch gesicherte MJD Patienten TMS in der üblichen Dosierung (800 mg TMP+160 mg SMZ). Jede Behandlungsphase dauerte 4 Wochen und wurde durch eine zweiwöchige Auswaschphase unterbrochen.

Einmal wöchentlich fanden eine neurologische Untersuchung und mehrere Tests zur motorischen Aktivitätsprüfung statt. Hierbei fand sich eine signifikante Minderung der Hyperreflexie der unteren Extremität in der vierten Woche und eine leichte, aber nicht-signifikante Senkung der Spastik in der dritten Woche. Die Patienten erzielten bessere Ergebnisse bei einigen zeitabhängigen Tests (z.B. Gehstrecke, Finger-Nase-Versuch, Fingertippen, Diadochokinese, Knie-Hacke-Versuch).

Eine Besserung der Ataxie wurde postuliert, da die Patienten eine definierte Wegstrecke schneller zurücklegen konnten als zuvor. Auch der Finger-Nase-Versuch und der Knie-Hacke-Versuch fielen nach TMS-Gabe besser aus.

Hauptsächlich sehen die Autoren auch hier positive Einflüsse auf pyramidale und extrapyramidale Funktionen, die sich in verminderter Spastizität und einer

(55)

Die Patienten gaben mittels eines Fragebogens Auskunft über die subjektive Einschätzung von Sprachstörungen, Schluckbeschwerden, Geschicklichkeit,

Stehvermögen, Gehfähigkeit und Allgemeinzustand. Weder in der Verumphase noch in der Placebophase gab es signifikante Veränderungen. Dieses ist ein Anhaltspunkt dafür, daß die Patienten von den objektiv als teilweise signifikant ermittelten Verbesserungen wenig Benefit für ihr Alltagsleben erzielt haben.

Dennoch ist diese Untersuchung vom Studiendesign her die beste aller vorliegenden TMS-Studien.

Sie schließt erstmalig genetisch gesicherte Patienten ein, beinhaltet neben einer ausschließlich von einer Person durchgeführten klinischen Untersuchung und einem Selbsteinschätzungsbogen, zusätzlich auch zahlreiche quantitative Zeittests.

Kritisch betrachtet fällt an den Ergebnissen jedoch auf, daß die angeführten Mittelwerte einer extremen Schwankungsbreite unterliegen. Erkennbar ist dies an den sehr hohen Standardabweichungen. Es ist bei einer so geringen Fallzahl (8) denkbar, daß deutliche Verbesserungen einzelner Patienten das Gesamtergebnis in den signifikanten Bereich "ziehen". Eine diese Vermutung entkräftende Tabelle mit den Einzelergebnissen fehlt jedoch.

Daneben kann auch diese Studie bedingt durch ihre kurze Dauer allenfalls einen kurzfristigen Medikamenteneffekt aufzeigen.

Daneben wird in der Diskussion der Studie eine biochemische Hypothese zur Wirkung des TMS genannt, die auf Liquormessungen einzelner Parameter wie

Homovanillinsäure und Tetrahydrobiopterin (BH4) beruht. Auf Grund dieser Hypothese führten Sakai und Mitarbeiter 1996 eine Folgestudie mit BH4 durch (s.u.) (Sakai et al. 1996).

Zu den bisher erwähnten TMS-Studien existieren noch drei weitere Berichte in japanischen Universitätszeitungen und in einem spanischen Journal, die, wenn überhaupt, nur über kurze englische Abstracts zugänglich sind. Diese bestätigen

(56)

Festzuhalten ist:

¾ Es liegen wenig aussagefähige Studien über einen verbessernden Effekt von TMS bei MJD vor.

¾ Diese Studien sind alle mit einer (zu) kleinen Fallzahl belastet,

¾ verwenden meist wenige oder gar keine objektiven Untersuchungsmethoden,

¾ wurden alle über einen (zu) kurzen Untersuchungszeitraum durchgeführt und

¾ das Fehlen von "Negativ-Studien" läßt einen Publikationsbias (v.a. in Japan) vermuten.

Unsere Untersuchung von TMS bei SCA3-Patienten • hatte ein Doppel-blind-Crossover-Design,

• überprüfte sowohl Kurzzeit-, als auch Langzeiteffekte von TMS,

• schloß eine aussagekräftige Anzahl von genetisch gesicherten MJD-Patienten ein, • verwendete neben subjektiven, auch objektiv-quantifizierbare

Untersuchungsmethoden.

Unsere Ergebnisse konnten die publizierten Effekte nicht reproduzieren.

Allerdings waren für Einzelpatienten z.T. deutliche Veränderungen zu beobachten. Diese traten aber sowohl unter Placebo als auch unter Verum auf (s. Tabellen 29-30 und Abbildungen 15-16). Statistisch konnte eine signifikante TMS-Wirkung auf keinen der untersuchten Parameter gesichert werden.

Verum Placebo

Termin MLS rechts MLS links MLS rechts MLS links

1 756 916 492 682

2 683 820 586 640

3 518 634 560 689

Abbildung

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Referenzen

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