DOKTORI ÉRTEKEZÉS TÉZISEI A 10-metoxi-dezpirrolo-reszerpin és sztereo- izomerjeinek szintézise Szabó Lajos Budapesti Műszaki Egyetem Szerves Kémiai Tanszék 1976

DOKTORI ÉRTEKEZÉS TÉZISEI

A 10-metoxi-dezpirrolo-reszerpin és sztereo- izomerjeinek szintézise

Szabó Lajos

Budapesti Műszaki Egyetem Szerves Kémiai Tanszék

1976

I. Az értekezés előzményei és tudományos célkitűzése A gyógyászati szempontból igen jelentős reszerpin (1) szintézisét /oodvvard és 'nunkatársai 1958-ban tették közzé, Ezután világszerte széleskörű kutatás indult meg u j , biológiailag aktiv reszerpin-analogonok előállításá­

ra. E szintézisek közös jellemvonása, hogy kivétel nélkül a Woodward-szintézis alapelvét követik és a konvergens szintezisutnak megfelelően külön előállítják az öt királis centrumot tartalmazó E-gyürüt, amit azután a megfelelő amin-komponenssel kapcsolnak, A fenil-etil-aminokkal vég­

zett kapcsolás eredményeként állitotta elő Iluller és Allais 1960-ban, majd Protiva és munkatársai 1961-ben a 10-metoxi-dezpirrolo-reszerpint (2) és más, az aromás gyűrűben különböző helyettesitdket viselő származékait, amelyek között farmakológiai szempontból is érdekes ve­

gyül eteket találtak.

- 2 -

A Woodward-féle alapelvet követő szintézisutak - te­

kintettel az el'"re megkonstruált D- ill. 13 gyűrűre - nem teszik lehetővé a reszerpin sztereoizomerjeinek közvetlen előállítását, valamint a farmakológla.i.lag kevéssé vizsgált pszeufto-reszerpin-analogonok szintézisét.

Jelen értekezésben ismertetett vizsgálatok azzal a célkitűzéssel indultak, hogy u j , általánosan alkalmazható lineáris szintézist dolgozzunk ki a dezpirrolo-reszerpin- -származekok előállítására, amely lehetővé teszi eddig ismeretlen sztereoizomerek, valamint a pszeudo-reszernin- -származékok előállitását is. Az uj irányból történő kö­

zelítés lehetőséget adott eddig ismeretlen sztereokémiái összefüggések felderítésére, valamint a berbán-vázrendszer kémiai és fizikai sajátságainak, reakciókészségének és stabilitás-viszonyainak vizsgálatára.

Természetesen az uj megközelítés folytán lehetősé­

günk nyílott eddig nem vizsgált intermedierek farmakoló- giai hatásának tanulmányozására is, amelyet a Ghinoin Gyógyszergyár Farmakológiai és Toxikológiai Osztályával közösen végeztünk,,

A Budapesti Műszaki Egyetemen működő Alkaloidkémiai Kutató Csoport Szántay akadémikus irányításával nemzetkö­

zileg is elismert sikereket ért el a gyógyászati szempont­

ból is jelentős alkaloidok szintézise területén. Ezek kö­

zött szerepelnek olyan bonyolult szerkezetű vegyületelc, mint az ernetin, a korinantein, az öt aszimmetriacentrumot

tartalmazó joh.imbin-alkaloidok stb. A Kutató Csoport sok esetben figyelembe vett© az ipar érdekeit és pl. az emetin, valamint a vinkamin előállítására iparilag is megvalósit-

)

ható totálszintéziet dolgozott ki.

E komplex kutatás, valamint a Kutató Csoport ál­

tal közösen elért eredmények felhasználása tette lehető­

vé, hogy a hat aszimmetriacentrumot tartalmazó reszerpin- -analogonok szintézisét megvalósíthassuk,

II» Az alkalmazott vizsgálati módszerek

Preparativ munkánk során egyaránt alkalmaztuk a makro-, félmikro- és mikromódszereket. Az öt ill. hat aszimmetriacentrumot tartalmazó sztereoizomerek elválasz­

tását legtöbb esetben preparativ rétegkromatográfia és oszlopkromatográfia segítségével végeztük. Különös gon­

dot kellett fordítani az egyes vegyületek esetében vi­

szonylag könnyen végbemenő epimerizációra, valamint a bázis és sav nyomok hatására lejátszódó intra- és inter- molekuláris átalakulásodra . Tekintettel a vegyületeink-

ben megtalálható nagyszámú aszimmetriacentrumra arra kellett törekedni, hogy a kivánt sztereoizomert a maximá­

lis sztereoszelektivitással tudjuk előállitani.

Az általunk clőállitott uj vegyületek szerkezetbizo- nyitására a legmodernebb fizikai módszereket (300 IvIHz-es NMR MS, IR, UV) használtuk, de legtöbb esetben igyekeztünk ezek mellé preparativ és szintetikus bizonyitékokat is szerez­

ni. -Sai-nt’óai-gtrfcunk- v é-ga*44ce-i.t- Prot-iva prof ess-zo-r által

^ onáollceaó'W re-b’ocgájin^lHr^.rfög??et,±wrTrlTOr> i'iiln-

"4; á IckaX -43é»gH »^i1/0^^ y" TRIT,

_ n -

III. Az értekezés uj tudományos eredményei

1. Dimotox.L-dezpirrolo-.iohimbin sztereoizomerek szintézise 1.1. A berbánvázas "potenciális alkaloidok" szintézisének

kiindulási anyagát képező 3a-e benzo[a]kinolizidin származékokat a megfelelő 3,4-dihidro-izokinolinból háromféle módon is előállítottuk.

l R RJ

a OCH3 o g h3 -(c h2)2-c o2g h3 b o g h3 OCH3 -(g h2)2-c n

c -OGH

2°~ -(GH2 )2-GN d -OCH

2°~ -(GH2 )2-C02CH3 e o c2h5 o g2h5 -Cg h2)2-c n

1.2. Kimutattuk, hogy a 3a-d ketonok Wittig-reakcióban, alkoximetilén-trifenil-foszforánokkal reagáltatva a 3-as szénatomon ekvatoriális, a-szubsztituenst viselő termékekké (4a-e) alakulnak.

I

- 5 -

A telítetlen vegyületek katalitikus hidrogéne­

ző sekor főtérmékként a normál-sorba tartozó 5a-e telitett származékokká alakíthatók kevés, az epiallo-sorba tartozó 6a-e képződése mellett. Ez utóbbi vegyületek mennyisége nagymértékben függ az R^-szubsztituenstől.

r~ 6 —

1.3. Az 5a diészter a DieckmaJin-kondenzáció körülményei között két strukturizomer (7 és 8) keverékét adja.

A 8 ketoészternek nátrium-[tetrahidrido-borát(III)]~

tál végrehajtott redukciója a 10,11-dimetoxi-dez- pirrolo-johimbinhez (9) és a 10,11-dimetoxi-dez- pirrolo-(3-johimbinhez (10) vezetett.

51 terült megvalósítani 0 normál-berbánváz alternatív felépítését az 5c nitrilészter Dieckmann-kondenzáció-

jával. A reakcióban képződő 11 ketonitril nátrium- - [tetrahidrldo-borát(III) ]-tal végrehajtott redukció­

jakor keletkező sztereoizomer alkoholok sztereokémiá­

ját tisztáztuk és a megfelelő izomerből hidrolízis és észterezés után szintén 9 ü l . 10 johimbin-analo- gonokhoz jutottunk.

Az allo-berbán vázrendszer kiépitése céljából a

3’o ketonitrilt foszfonecetsavészterrel reagáltattuk, amikor az alkalmazott bázis hatására a 3-as szén­

atom epimerizációja is végbement. A reakcióban nyer­

hető telítetlen izomerek (12 - 14a,b, 4b) térszerke­

zetét, a kettős kötés geometriáját fizikai (NMR) és kémiai módszerekkel bizonyítottuk

- a -

1 2 - 1 5 R

a -(CH2 )2-CN b -(CH2 )2-002CH3

1.6. A 12b és 13b vegyületek katalitikus hidrogénezése- kor képződő 15b diészter Dieckmann-g.yiirüzárasa 16 és 17 szerkezeti izomerek közel 1:1 arányú elegyét szolgáltatta. Ezek közül a reszerpin-analogonok elő­

állítására csak a 16 izomer jöhetett számításba. Ez utóbbi vegyület (16) ketocsoport jánalt redukciójával sikerült a 10,ll-dimetoxi-dezpirrolo-14-epi-a-

-johimbint (18) előállítani.

CH30

c h3^o CH30

CH30

NaBH,

2. A dezpirrolo-johimbinonok regiospecifikus szintézise 2.1. Sikerült bizonyitani, hogy a 2-es szénatomon telí­

tetlen oldalláncot tartalmazó vegyes észterek (4§, 12 -14b) Dieckmann-kondenzációja regio- és sztereoszelektiv folyamat, amelynek irányát és a keletkező termék szerkezetét a kiindulási vegyület geometriai és egyéb sztereokémiái tényezői határoz­

zák meg. Kimutattuk, hogy a (E)-izomerből

Dleckmann-gyüruzárás feltételei között jó kiterme­

léssel juthatunk 12 berbenon származékhoz, amelynek 12,13-helyaetü kettős kötése bázisok hatására a

12,17-gyürüanellációba vándorol (20). A 20-A-G hármas egyensúlyi rendszer tautomeria viszonyait líMR és

IR spektroszkópia segitségével tisztáztuk.

V,o-,

- 9 -

A B C

20

J

A szintén (E)-geometriá,ju 12b izomer gyürüzárása 21 terméket adta, amelynek A_ -konformációját bizo-

= = Cp

nyitottuk és kimutattuk, hogy'Sz utóbbi anyag köny- nyen izomerizálódik a termodinamikailag stabilabb 12 vegyülétté.

- 10 -

A 3a keton módosított Wi11ig-reakció.ia során csekély mennyiségben képződő normál-sorba tartozó (Z)-geomet- riáju -Mb, valamint ennek a 3-as szénatomon epimer párja (l|b) gyürüzárása a dekonjugált 22 vegyületet szolgáltatta

22^.

2.2. Érdekes, diagnosztikus összefüggést találtunk a

berbenon-szármázékokban levő kettős kötés helyzete, valamint e vegyül etek tömegspektrumában észlelhető

jellegzetes fragmensek relatív intenzitása között.

Ez az összefüggés a dehidro-johimbánok szerkezetének meghatározára is alkalmazható volt.

- 11 -

A

2.3. A 12,13-dehidro-berbán-szárrnazékok (pl. lg) kata­

litikus hidrogénézése során (Pd/C) normál- (8) és GDlalio-vázas berbanok (23) képződnek. Kimutat­

tuk, hogy az oldószer, az aromás, valamint a D-gyü- rüben levő szubsztituensek jelentős szerepet ját­

szanak a két izomer arányának kialakításában.

A 1 2 ,17-dehidroberbanonok (pl. 2 0

),

allo- (16) ill. epiallo-izomer (2|) aránya a reakció­

körülmények mep;vá1aaztásáva1 befolyás oIható. Mi ve1 19 kettős kötése bázis jelenlétében a gyürüanenáció­

ba vándorol, bármelyik vázrendszer szintézise meg­

valósítható egyetlen közös alapanyagból.

CH30

c h3o

ez

- 12 -

2.4. A 23 ketoészter nátrium-[tetrahidrido-borát(III)j-tal végzett redukciójával előállítóttűk a 10,11-dimetoxi- -dezpirrolo-epiallo-johimbint (24) és ennek 14-epi- merjét (2g).

3. Halogénezett dezpirrolo-johimbinon-származékok elő­

állítása ...T*

3.1. A 16 és 17 ketoészterek hidrolízisével és dekar- boxilezésével nyerhető 26 al1o-berbanon réz(II)- -halogenidekkel jó termeléssel szolgáltatta a 28a,b halogénketálokat. Kémiai módszerekkel bizonyítottuk, hogy a halogénatom a 15-ös szénatomon található.

Infravörös és ÍJMR spektroszkópia segítségével bizo­

nyítható volt, hogy a 27a, b ketálokban a halogén­

atom a-axiális állású. A ketálcsoport savas hid­

rolízisekor elsődleges termékként a 28a,b axiális halogénketonok képződnek, amelyek magasabb hőmér­

- 13 -

sékleten a 44a,b elcvateriális halogénketonokká i zomeri z álba tók•

28 44

3.2. Kiváló termeléssel végrehajtható módszert dolgoz­

tunk ki a 30 tipusu T-brómészterek előállitására. A 16 ketoészter brómozása során kvantitatív kitermelés sel nyerhető 06-bróm-származék (29) a-helyzetü halo­

génatomja hidrogén-bromid hatására a T-helyzetbe rendeződik át 30 képződése közben. Kimutattuk, hogy a reakció általános érvényű és alkalmazható külön-

\

- 14 -

böző konfigurációval rendelkező berbánvázaa vegyü- letek esetében

C H p p 0 Br

16 29 30

Keresztezési reakcióval, valamint más kémiai módsze­

rekkel tisztáztuk a reakció mechanizmusát. Bizonyl­

tot tűk, hogy intermoleküláris folyamatról van szó, amely hidrogén-bromid mint specifikus katalizátor jelenlétében megy végbe és a termodinamikailag stabilabb T -bróm-származókok egy debrómozódás és újra brómozódás eredményeként képződríek.

4. lQ.ll-Dimetoxi-15-aciloxi-dezpirrolo-allo-johimbinonok szintézise

4.1. Vizsgáltuk az allo-berbanonból nyert 31 enamin tallium(III)-acetátos oxidációját és megállapítot­

tuk, hogy a vizsgált reakciófeltételek mellett a vázrendszer 15-ös szénatomja oxidálódik. A reakció során a kinetikus kontroll érvényesül és először az axiális aciloxi-csoportot tartalmazó ¿2 képződik, a

- 15 -

moly megfelelő körülmények közUtt a termodinamikai­

lag stabilisabb ekvatoriális izomerré (32) epimeri- zálható.

31

4.2. Több módszert sikerült kidolgozni a dimetoxi-14-oxo- -1 5-aciloxi-allo-berbán-karbonsav-(13)-észterek

előállítására: a) a 32 a-acetoxi-keton metoxikarbo- nilezésével, b) á 16 ketoészter oxidációjával a 15-ös

szénatomon, valamint c) a ¿0 brómszármazék halogén­

atomjának aciloxi-csoportra történő lecserélésével.

4.3. A 30 brómszármazékból kálium-trimetoxi-benzoáttal DMP-ban mintegy 80-35 %-os kitermeléssel jutottunk 34 triszubsztituált ketonhoz, amely közvetlen kiin­

dulási anyagát képezi a 10-metoxi-dezpirrolo-T -

-reszerpin sztereoizomerelaiek és alkalmas a 10-metoxi- -dezpirrolo-reszernin uj szintézisének megvalósita- sára is.

5. 10-Metoxi-deznírrolo-reszerpin és sztereoizomerjeinek szintézise

- 16 -

5.1. Bizonyítottuk, hogy a ^4 keton igen bonyolult tautomei és epimer egyensúlyi elegyet (34-A-E) képez, amely a 34-A keto- ill. a 3^-B enolforma irányába tetszőle­

gesen eltolható.

C D ^e

34'

A bonyolult egyensúlyi rendszer összetételének fel­

derítése a 34 redukciójával képződő alkoholok szer­

kezetének és sztereokémiájának tisztázásával volt megvalósítható.

- 17 -

.2. Amíg a M - á ketoforma gzuszpenzióban nátrium-[tetra hidrido-borát(III)1-tal végrehajtott redukciója ||a alkoholhoz vezet, addig a 34-B enolforma, valamint a |4-A homogén közegben (pl. piridinben) redukálva főtermékként 3§a izomért szolgáltatott, további két aztereoizomer alkohol Q 7 a és 2§a) mellett.

\

A ¿5-38a alkoholok sztereokémiáját és konformációs viszonyait sikerült fizikai (NMR) és kémiai módsze­

rekkel bizonyítani. Megállapítottuk, hogy a 34 keton redukciójánál elsősorban a sztérikus meglcözelitési kontroll érvényesül és az cx-írányu támadás eredménye­

ként 14(3-hidroxi-vegyületek ( H g , 36a, 37a) képződ­

nek.

Egyetlen kivételként említhető a legkisebb mennyiség­

ben keletkező 38a alkohol, ahol a két a-állásu szub- sztituens akadályozza a redukálószer a-irányu táma­

dását. Ez utóbbi vegyület A -konformációban stabilis.

2c i

5.3. Érdekes átacilezési reakciót észleltünk Q § a ^ H g » 36a — 36c), amely értékes támpontot szolgáltatott a reakcióban résztvevő két szubsztituens relativ hely­

zetének eldöntésére.

5.4. Bizonyítottuk, hogy a triszubsztituált alkoholok sztérikusan árnyékot 14-hidroxicsoportja diazo-

metánnal hev/is-savak jelenlétében sem reagált. Hason­

ló körülmények között a 3^c 15-hidroxicsoportja könnyen allcilezhető. Ez a reakció alkalmas az acil- csoport helyzetének gyors eldöntésére.

\ ;■

Uj, eddig ismeretlen 10-metoxi-dezpirrolo-l-izo- reszerpin sztereoizomereket (36 - 2§b) állítottunk

elő a 36 - 38a alkoholok trimetiloxonium^-fluoro- boráttal végzett O-metilezésével.

5.5. A főtermékként nyerhető 3§a és |6a alkoholokból jó kitermeléssel végrehajtható reakcióban jutottunk a 39 T-hidroxi-a,p-telitetlen észterhez, amelynek ak­

tivált kettős kötésén kiváltható metanol addicióval a reszerpinnek megfelelő térkémiával rendelkező 40 vegyiilethez jutottunk.

- 18 -

- 19 -

A £0 addiciós termék szabad hidroxicsoportját 3 ,4,5-trimetoxibenzoilkloriddal acilezve, kitűnő nyeredékkel kaptuk a 41 10-metoxi-dezpirrolo-l- -Igoreszerpint, amelyből az ismert oxidációs-re­

dukciós nódszer segítségével a 2 lO-metoxi-dez- pirrolo-reszerpin könnyen előállítható volt»

- 20 -

6. A farmakológiai vizsgálatok eredményei

6.1. A Chinoin Gyógyszergyár Farmakológiai és Toxiko­

lógiai Osztályával közösen végzett vizsgálataink során sikerült kimutatni, hogy a 3b,c és 3e keto- nitrilek, ezek között is különösen a |c igen je­

lentős, a phenylbutazonnal azonos nagyságrendű gyulladásgátló hatással rendelkezik. A vegyület előnye, hogy nem toxikus (LD5o 3 1^'2^ P» °s)#

továbbá mentes az általában használatos, nem szte- roid gyulladásgátlók ulcerogén hatásától.

6.2. A fenti Intézettel közösen kimutattuk, hogy a halo­

génezett berbánok körében sikerült u j , eddig isme­

retlen szervspecifikus nrosztaglandinszerü anyagokat (pl. 42) és receptorszinten ható prosztap;landin

antagonistákat (pl. 41) előállítani.

Az értekezés témaköréhez kapcsolódd publikációk, szabadalmak és eló'adások

1.) L, Szabó, I. Tőke, K. Honty, Cs, szántay:

Tetrahedron Letters 1966, 2975 (Synthesis of 2,3-disubstituted hexahydro-benzo[aIquinolizines and octahydro-indolo[2,3-aJquinozolines).

2») Ij* Szabó, K, IIonty, L. Tőke, I . Tóth. Cs. Szántay:

Ohom* Bér. 105 3215 (1972). (Untersuchungen Uber Verbindungen mit Berban-Gerüst I. Synthese von Dimethoxy-despyrrolo-yohimbin und Dimethoxy- -dezpyrrolo-ß~yohimbine)0

3.) Szabó L,., Tőke L. , Szántay Cs.: Eljárás farmakoló- giailag hatásos allo-berbanvázas vegyületek elő­

állítására. Magyar Szabadalom 155.959. (1970).

4.) Cs. Szánta.v, É. Szentirmay, L. Szabó: Tetrahedron Letters 1974 3725. (Revised Structure of Ancorine) 5 0 Gs. Szántay, É. Szentirmay, L. Szabó: Chem. Bér.

109 2420 (1976). (Konstitution und Synthese des (-)-Ankorins).

6.) L. Szabó, K. Honty, L. Tőke, Cs. Szántay:

Chem. Bér. 105 3231 (1972). (Untersuchungen üver Verbindungen mit Berban-Gerüst II. Auf-

^bau des allo-Berban und epiallo-Berban-Gerüst).

- 22 -

7.) Szántay Cs. , Szabó L, , Tóth I, , Toké L. , Virágh S.:

Eljárás gyulladásgátló benzo[a]kinolizin-származé- kok előállítására. Magyar Szabadalmi bejelentés CI-1514. 1974.

8.) Szántay Cs., Szabó L . , Tóth I ., Tőke L . t Virágh S .:

Eljárás gyulladásgátló benzo[a]kinolizin-származé- kok előállitására. Magyar Szabadalmi bejelentés CI-1603. 1975.

9») L. Tőke, K. Honty, L. Szabó, G. Blaskó, Cs. Szántay:

J. Org. Ghem. 38, 2496 (1973). (Total synthesis of alloyohimbine, a-yohimbine and their epimers.

Revised structure of natural alloyohimbine).

10.) L. Tőke, Z s. Gombos, G. Blaskó, L. Szabó, K. Honty, J . Tamás, Cs. Szántay; J. Org. Chem. 38, 2501 (1973).

(An alternative route to alloyohimbine alkaloids).

11») L. Szabó, I. Tóth, K. Honty, L. Tőke, Cs. Szántay:

Chem. Ber. 109, 1724 (1976). (Untersuchungen über Verbindungen mit Berban-Gerüst, III. Regiospeci- fische Synthese der Dezpyrroloyohimbinone durch Dieckmann-Kondensationen von ungesättigten. Estern).

12.) Cs. Szántay, K. Honty, L. Tőke, L. Szabó;

Chem. Ber. 109, 1737 (1976). (Über die einfache Synthese der Yohimbinalkaloiden).

13.) Szántay Cs., Szabó L . , Tóth I . , Tőke L . , Virágh S.;

Eljárás halogénezett borbánok előállitására.

Magyar szabadalmi bejelentés; CI-1533. 1974.

!4.) L. Szabó, I./róth, P. Kolonits, L. Tőlce, Cs. Szántay:

Chem. Bér. lfmogjo 1-cnóo Qte' R-edáktr--4fce^-..43

(Untersuchungen Uber Verbindungen mit Berban-Gerüst IV. Über die Herstellung von halogenierten Des- pyrroloyohimbon Derivaten mit prostaglandinartiger und prostaglandin-antagonistischer Wirkung).

-U.

, AJff S

L. Szabó, I, Tóth, L. Tőke, Gs. Szántay;

■ is nü rrba-bt-) (Synthese

von Dimetoxy-15-acyloxy-dezpyrrolo-alloyohimbinone).

^vaia • C U o j u ,

fiT?

L. Szabó, I. Tóth, L. Tőke, J . Tamás, Gs. Szántay:

’gtrrraA-QKu.--uU ir Ch.emio (m^ r*4o 1 oné & - (Neue Synthese von 10-Methoxy-despyrrolo-reserpin und seinen Stereoisomeren).

Q l~ Um'acvÄ* ^m . r < * . i .

- 23 -

16.

-LA

1.) Szabó L . , Tőke L . , Szántay Gs.: MTA Szerves Kémiai Bizottság előadó ülése, 1967

(Allo-berbánvázas vegvületek szintézise).

2*) Szabó L ., Tóth I., Tőke I . , Honty K . , Szántay Cs.:

Vegyészkonferencia, Debrecen, 1971. (A berbánváz D-gyürüjének kialakitása és sztereokémiája).

3») Szabó L ., Tőke L . : MTA Alkaloidkémiai Munkabizottság ülése 1970 (A reszerpin szintézisére irányuló kísér­

letek) .

A.) Szabó L ., Tóth I., Tőke L . , Honty K . , Szántay Cs.:

MTA ozerves Kémiai Bizottság előadó ülése, 1973.

(a 10-metoxi-dezpirrolo-reszerpin szintézise).

Saabó L ., T<5th I., Tőke L. , özántay Cs*:

MTA Alkaloidkémiai Munkabizottság Ülése, 1974»

(Ujabb eredmények a 10-metoxi-dezpírrolo-reszerpin szintézisével kapc so 1 a tbán ) <>