Készítette: Szelke Helga Témavezető: Dr. Keglevich György

Áthidalt P-heterociklusok szintézise és hasznosításuk foszforilezési reakciókban

című

PhD ÉRTEKEZÉS TÉZISEI

Készítette: Szelke Helga Témavezető: Dr. Keglevich György

tanszékvezető, egyetemi tanár

Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Szerves Kémiai Technológia Tanszék

2004

1. Előzmények és célkitűzések

A heterociklusos vegyületek életünk minden terén jelen vannak, így a kémiai kutatásokban is kitüntetett szerepük van, hiszen nagy részük lényeges élettani hatással bír. Nagyszámú oxigén-, kén-, és nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületet írtak le már korábban, de az utóbbi időben egyre nő más heteroatomokat (pl. foszfor, bór, szelén és tellúr stb.) tartalmazó gyűrűs vegyületek száma is. Ezek között talán a legfontosabbak a foszforatomot tartalmazó heterociklusos vegyületek. A természetben a foszfor megtalálható szervetlen foszfátként a sziklákban, a csontokban és a fogakban. Végül pedig meg kell említeni a biológiai rendszerek működéséhez elengedhetetlen szerves foszforsav-származékokat. Ilyenek például a foszfolipidek és az adenozin- trifoszfát, amelyből energiafelszabadulás közben adenozin-difoszfát és foszforsav rész keletkezik, így biztosítva egyes életfolyamatok energiaszükségletét. Foszforsav egységek kötik össze a genetikus információt hordozó DNS és RNS nukleozidjait is. Ezen természetes vegyületek mindegyike foszforilezéssel keletkezik. Léteznek azonban természetes foszfonsav-származékok is, mint a 2-aminoetil-foszfonsav és az antibiotikus hatással bíró Fosfomycin.

A foszforsav-, foszfonsav- és foszfinsav-származékok előállítása – a foszforilezések, foszfonilezések és a foszfinilezések – egy foszforil-csoport bevitelét jelenti valamilyen O-, N-, S-, vagy C-nukleofilre. Az egyszerűség kedvéért ezeket a reakciókat összefoglalóan foszforilezéseknek nevezem a dolgozatomban.

Kutatómunkámat a Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Szerves Kémiai Technológia Tanszékén Dr. Keglevich György

3. Közlemények az értekezés témaköréből irányításával végeztem, diplomamunkámat is ebben a témában készítettem el.

Kutatócsoportunkban már hosszú évek óta foglalkoznak áthidalt foszfor- heterociklusok fragmentációjával képzett reakcióképes intermediereket hasznosító foszforilezésekkel. Ehhez a munkához kapcsolódva célul tűztük ki olyan áthidalt P-heterociklusok előállítását, amelyek energiaközlés hatására áthidaló részüket elveszítve alkalmasak metilénfoszfin-oxid típusú intermedierek generálására. Az áthidaló rész kilökődése hő és UV fény hatására is bekövetkezhet. Az így képződő intermediert különféle nukleofilek foszforilezésében kívántuk hasznosítani. Így szerettünk volna három különböző szubsztituenst tartalmazó metilfoszfinsav és metilfoszfonsav- származékokhoz jutni, mivel az ilyen vegyületek szelektív előállítása más módokon nem könnyű.

1. Keglevich, Gy., Szelke, H., Nagy, Z., Dobó, A., Novák, T., Tőke, L., J.

Chem. Res., 1999, 35, 580.

2. Jankowski, S., Rudzinski, J., Szelke, H., Keglevich, Gy., J. Organomet.

Chem., 2000, 595, 109.

3. Keglevich, Gy., Szelke, H., Tőke, L., Heterocyclic Comm., 2001, 7, 365.

4. Keglevich, Gy., Szelke, H., Dobó, A., Nagy, Z., Tőke, L., Synth.

Commun., 2001, 31, 1737.

5. Keglevich, Gy, Szelke, H., Tamás, A., Harmat, V., Ludányi, K., Vaskó Á.

Gy., Tőke, L., Heteroatom Chem., 2002, 13, 626.

6. Keglevich, Gy., Forintos, H., Szelke, H., Tamás, A., Vaskó Á. Gy., Kovács, J., Körtvélyesi, T., Kollár, L., Tőke, L., Phosphorus Sulfur, 2002, 177, 1681.

P Y

O P

O Y Cl Cl Me Me

P O Y

R¹ R²

Cl

∆ - HCl CCl2

P Nu Y

Me P O

O Y

R¹ Cl R² R¹, R² = H, Me

Y P

O

CH2 h NuH

∆ vagyν

dienofil 7. Keglevich, Gy., Szelke, H., Bálint, Á., Imre, T., Ludányi, K., Nagy, Z.,

Hanusz, M., Simon, K., Harmat V., Tőke, L., Heteroatom Chem., 2003, 14, 443.

8. Keglevich Gy., Forintos H., Szelke H., Kovács J., Körtvélyesi T., Magyar Kémiai Folyóirat, 2004, nyomdában.

Az általunk szintetizált áthidalt P-heterociklusok várhatóan herbicid hatással rendelkeznek.

9. Keglevich, Gy, Szelke, H., Kovács J., Current Org. Synth., 2004, nyomdában.

2. Új kutatási eredmények

2.1 A prekurzorok alapanyagául szolgáló új 1,2-dihidrofoszfinin-oxid

származékok előállítása Az értekezés témaköréhez szorosan nem kapcsolódó közlemények

10. Denis, J-M., Forintos, H., Szelke, H., Keglevich, Gy., Tetrahedron Lett., 2002, 43, 5569.

Először a foszfabiciklooktén-származékok szintéziséhez szükséges dihidrofoszfinin-oxidokat (3) állítottuk elő a kutatócsoport által korábban kidolgozott két lépéses, „diklórkarbénes” gyűrűbővítéssel.

11. Denis, J-M., Forintos, H., Szelke, H., Toupet, L., Pham, T-N., Madec, P- J.,Gaumont, A-C., Chem Commun., 2003, 54.

-2- -11-

A fenilfoszfabiciklooktén (5a) fotolízisét ¹⁸O izotóppal dúsított víz jelenlétében is elvégeztük. A reakció előrehaladtával 17 intermedieren keresztül 5a’ izotóppal jelzett forma is képződött. Sikerült tehát kimutatni, hogy a foszforil-csoportra történő nukleofil addíció reverzibilis. Úgynevezett

„sötétreakcióval” azt is igazoltuk, hogy 17 intermedier keletkezése UV fény nélkül nem következik be.

Míg a 4-metilfenil-foszfabiciklohexán (2d) esetén kizárólag a cisz izomer (2-1) képződött, addig – érdekes módon – a 2-metilfenil-addukt (2e) 80% cisz (2-1) és 20% transz diasztereomer (2-2) keverékéből állt. A korábbi tapasztalatok szerint a nagy térkitöltésű trialkilfenil helyettesítőt tartalmazó foszfolén-oxidok diklórkarbén addíciójában keletkezett két foszfabiciklohexán diasztereomer közül a transz geometriájú (2-2) volt a fő izomer. Végülis azonban a ciklopropángyűrű termikus felnyitása során mindkét foszfabiciklohexán diasztereomerből ugyanazon dihidrofoszfinin-oxidok (3) képződtek, amelyek kb. 3:1 arányban tartalmazták a két kettőskötés izomert (A és B).

H2O H2O H218O

P O Ph

R¹ Cl

R²

P

18OH

Ph R¹ Cl

R² 254 nm, 26 °C HO

5a 17

H218O

P

18O Ph

R¹ Cl

R² 5a' 254 nm, 26 °C

P Me

Y O

P Cl

Cl Me

Y O H

P Cl Cl

Me

O Y H

2-2 2-1

O P Cl

Me

3A (75%) Y

+ O P

Cl Me

3B (25%) Y TEBAC

NaOH/H2O CHCl3

135 ^oC

1

- HCl

Y = 4-MeC₆H₄(d), 2-MeC₆H₄(e)

Összefoglalásképpen megállapíthatjuk tehát, hogy a termikus körülmények között megvalósított foszforilezések prekurzoraiként a nagyobb gyűrűfeszültséggel rendelkező foszfabiciklooktadiének tűntek a legalkalmasabbnak. Segítségükkel fenolokat és naftolokat foszforileztünk. A foszfabiciklooktadiének fotokémiai fragmentációkban is hasznosíthatók, csakúgymint a foszforatomon aromás szubsztituenst tartalmazó foszfabiciklooktének. Ezen enyhe és szelektív reakciók alkoholok és primer aminok foszforilezésére alkalmasak. Úgynevezett „keresztezett” reakciók segítségével sikerült bizonyítanunk, hogy a fotolitikus úton kiváltott foszforilezések nem csak a már jól ismert metilénfoszfin-oxidon keresztül, hanem egy pentakoordinált intermedieren keresztül is lejátszódhatnak.

Izotópjelöléses technikával azt is kimutattuk, hogy ezen intermedier keletkezése reverzibilis.

2.2 A prekurzorok létrehozása Diels-Alder cikloaddícióval

Második lépésként reakcióképes intermedierek képzésére alkalmas prekurzorokat (4-7) szintetizáltunk. A dihidrofoszfinin-oxidok (3) konjugált kettőskötése igen reakcióképes Diels-Alder cikloaddíciókban.

Dimetil-acetiléndikarboxilátot alkalmazva dienofil partnerként a két kettőskötés-izomer (A és B) 4:1 arányú keverékéből álló dihidrofoszfinin-

oxidokból (3) a [4+2] cikloaddíció során foszfabiciklooktadién regioizomerek (4A és B) keletkeztek. Mivel a foszfabiciklooktadiének sztereoizomerek keverékéből álltak, minden esetben összesen négy izomert kaptunk. A dihidrofoszfinin-oxidokat (3) N-fenil-maleinimiddel reagáltatva a megfelelő foszfabiciklooktének (5) keletkeztek. A kiindulási anyag izomer összetétele miatt a termékek ebben az esetben is két regioizomer (5A és B) keverékeként képződtek, sztereoizoméria viszont nem lépett fel.

2.9 A fotokémiai reakció mechanizmusának vizsgálata

Az általunk valószínűsített mechanizmust bizonyítandó, először úgynevezett „keresztezett” reakciókat végeztünk. Tapasztalatunk szerint a termékarányra hatással volt a nukleofil fajtája. A foszfabiciklooktének (5a,d és 5e) mindig a nukleofilebb illetve a kisebb térkitöltésű reagenssel léptek gyorsabban reakcióba, ami az AE reakcióút és így a pentakoordinált intermedier (15) szerepére utalt a fotolitikus fragmentációk során.

A foszforilezések hatékonyságának növelése céljából új típusú prekurzorokat állítottunk elő a dienofilek variálásával. A fenildihidrofoszfinin-oxid izomerekből (3A és B) N-metil-maleinimiddel foszfabiciklooktén regioizomereket (6A és B) állítottunk elő. Vizsgálni kívántuk továbbá, hogy heteroatom bevitele a molekulába milyen hatással van annak fragmentációs tulajdonságára, ezért a következő kísérletben 4-fenil- 1,2,4-triazolin-3,5-diont használtam dienofilként. Diazafoszfabiciklookténeket (7a,b) kaptam termékként, amelynek regioizomerjei (A és B) ebben az esetben sztereoizomerekből álltak.

P CH3 Ar

Nu¹ 254 nm, 26 °C O

Nu¹H/ Nu²H 1 : 1

MeCN Ar P CH3

Nu² O + P

O Ar

H H R¹ Cl

R²

N O

O Ph R¹

Me R² A B H Me

H 4

Ar = Ph(a), 4-MeC6H4(d), 2-MeC6H4(e)

A foszforatomon 4- és 2-metilfenil-helyettesítőt tartalmazó modellvegyületek (5d,e) segítségével is igyekeztünk új bizonyítékokat szerezni. Megvizsgáltuk, hogy csupán a tolil-helyettesítő metilcsoportjának helyzetében különböző 5d és 5e prekurzorok milyen reaktivitásbeli különbséget mutatnak a fotokémiai reakcióban. Megfigyeléseink szerint a 4-metilfenil-cikloaddukt (5d) valamivel gyorsabban reagált, mint a 2- metilfenil-analóg (5e).

P O Ph

H H R¹ Cl

R²

N O

O Me

N O

O Me

P O Y

R¹ Cl

R²

N N

N O

O Ph

N

N N

O

O Ph

P

O Y

Cl

R² R¹

R¹ Me

R² A B H Me

H

P O Y

H H R¹ Cl

R²

N O

O Ph

P O Y

CO₂Me CO₂Me

Cl R¹

R²

N O

O Ph CO₂Me

CO₂Me

5 nap, 110^oC toluol 5 nap, 110^oC

toluol

2 nap, 60^oC toluol 5 nap, 110^oC

toluol

Y = Ph(a), Me(b) Y = Ph(a), Et(b), EtO(c),

4-MeC₆H₄(d), 2-MeC₆H₄(e) Y = Ph(a), Et(b), EtO(c), 4-MeC₆H₄(d)

4

5 6

7

3

P O

H H R¹ Cl

R²

N O

O Ph

Me

P O

H H R¹ Cl

R²

N O

O Ph

Me

5d 5e

-4- -9-

2.7 A foszfabiciklooktadiének alkalmazása fotokémiai úton kiváltott fragmentációs foszforilezésekben

2.3 A prekurzorok termikus vizsgálata

A fent előállított cikloadduktokat (4-7) foszforilezési reakciókban kívántuk felhasználni, ezért a prekurzorokat termikus vizsgálatoknak (TG és DTG) vetettük alá. Hőközlés hatására az áthidaló rész levált a molekuláról és metilénfoszfin-oxid (8), valamint egy ftalát-származék (9) keletkezett.

Megállapítható, hogy a foszfabiciklooktadiének (4) alacsonyabb hőmérsékleten (190-280^oC) fragmentálódtak, mint a foszfabiciklooktének (5) (320-440^oC). Az N-metil-foszfabiciklooktén (6) esetén az áthidaló rész a 335- 410^oC között vált le a molekuláról, hasonlóan az N-fenil analóghoz (5a), tehát a nitrogén atomon történt szubsztituenscsere nem volt jelentős hatással a termikus stabilitásra. A diaza-származék (7a) azonban alacsonyabb hőmérsékleten (228-315^oC) veszítette el az áthidaló részt, mint a karbociklusos analóg (5a, 350-440^oC).

A hatékonyabban előállítható etil- és etoxi-foszfabiciklooktének (5) reakcióképtelensége miatt a megfelelő alkil-foszfinátot (15b) és foszfonátot (15c) csak foszfabiciklooktadién prekurzor (4b és 4c) alkalmazásával tudtuk szintetizálni. 14d Vegyületet azonban nemcsak 4d foszfabiciklooktadién, hanem 5d foszfabiciklooktadién fotolitikus fragmentációjával is előállítottuk.

26 °C, 1 h

R¹ Me

R² A B H Me

H

P OMe Y

Me 254 nm O

MeOH / CH3CN P

O Y

CO₂Me CO₂Me

Cl R¹

R² 4

Y = Et(b), EtO(c), 4-MeC₆H₄(d)

15

2.8 A fotokémiai reakció mechanizmusa

9 P

O Y

R¹ Cl

R²

X X

Q O

O

Q O

O X Cl X R²

R¹ - Y P

O CH2 8 R¹ Me

R² A B H Me

H

Y = Ph (a), Et (b), EtO (c), 4-MeC6H4 (d)

Q = (OMe)2, N Ph X X = HC CH, C C, N N 4-7

A fotokémiai reakciók – a termikusan indukált fragmentációkkal ellentétben – mind az ismert eliminációs-addíciós (EA), mind pedig egy újszerű, addíciós-eliminációs (AE) mechanizmus szerint lejátszódhatnak.

Mivel ez az AE reakcióút korábban nem szerepelt az irodalomban, szerettük volna minél alaposabban megvizsgálni.

P Nu Y

Me O P

O Y

4-7 R¹ Cl

R²

Y P

O CH₂ 8

P 17 OH

Y

16 R¹ Cl

R² Nu

NuH

NuH R¹

Me R² A B H Me

H EA

AE

2.4 A foszfabiciklooktadiének alkalmazása termikusan indukált fragmentációs foszforilezésekben

A foszfabiciklooktadiéneket (4a,d) – nagyobb gyűrűfeszültségükből eredő kisebb termikus stabilitásuk révén – fenolok és naftolok

A foszforatomon etil- és etoxi-helyettesítőt tartalmazó foszfabiciklookténeket (5b és 5c) azonban nem tudtuk fotoindukált fragmentációs foszforilezésekben hasznosítani. Megfigyeltük azonban, hogy fotokémiai körülmények között a prekurzorok (5b és 5c) deklórozott származékokká (14b és 14c) alakultak át. A P-szubsztituens tehát nagy jelentősséggel bír a prekurzor fotokémiai fragmentációs tulajdonságait illetően. A termikus reakciók esetében a foszforatomon történt szubsztituenscsere nem volt ilyen mértékű hatással a termikus stabilitásra.

2.6 Az etil- és etoxi-foszfabiciklooktének dehalogénezéses mellékreakciója

P O Ar

H H R¹ Cl

R²

N O

O Ph

26 °C

R¹ Me

R² A B H Me

H

P OR Ar

Me 254 nm O

ROH / CH3CN

26 °C

P NHR

Ar Me 254 nm O

RNH2 / CH3CN 5

Ar = Ph(a), 4-MeC6H4(d), 2-MeC6H4(e)

R = Me, Et, n-Pr, i-Pr, s-Bu

R = n-Pr, i-Pr, n-Bu, s-Bu, t-Bu 12

13 R¹

Cl R²

_ N

O

O Ph

P O Y

H H R¹ Cl

R²

N O

O Ph

R¹ Me

R² A B H Me

H

P OMe Y

Me O

254 nm, 26 °C MeOH / CH3CN

Y = Et, EtO

P O Y

H H R¹

R²

N O

O Ph

5

14

-7- A foszforatomon aromás szubsztituenst tartalmazó

foszfabiciklooktének (5a,d és 5e) acetonitriles oldatát alkoholok és primer aminok jelenlétében 254 nm-es UV fénnyel besugározva a megfelelő foszfinátok (12) és foszfinsav-amidok (13) keletkeztek. Ezzel a módszerrel már szobahőmérsékleten szelektív és tiszta reakcióban juthatunk metilfoszfinsav-származékokhoz.

Y = Ph(a), 4-MeC6H4(d) P O Y

CO2Me CO2Me 4

10 min 240 °C

Cl R¹

R²

R¹ Me

R² A B H Me

H

ArOH Y P OAr

Me O

Y P

O

CH2

8 Y

10 Ph 114-MeC6H4 Cl

R²

CO2Me CO2Me R¹ -

Ar = OH

OH

OH Me

Me OH Me

Cl Cl

Cl NO₂

(f) (h)

(b)

(a) (c)

(e)

(d)

(g)

foszforilezésében tudtuk hasznosítani. Mivel a metilénfoszfin-oxid (8) kilépéséhez 240^oC alkalmazására volt szükség, módszerünk csak kevéssé illékony hidroxi-vegyületek foszforilezésére jöhetett szóba.

2.5 A P-aril-foszfabiciklooktének alkalmazása fotokémiai úton kiváltott fragmentációs foszforilezésekben

-6-