A rheumatoid arthritis gyógyszeres terápiája; a nemzetközi és a hazai szakirodalom szisztematikus áttekintése

Tel: +36-1-482-5147 Fax: +36-1-482-5033 hecon.uni-corvinus.hu

A rheumatoid arthritis gyógyszeres terápiája;

a nemzetközi és a hazai szakirodalom szisztematikus áttekintése

Budapest, 2001. december

Technológiaelemzési Munkacsoport Közszolgálati Tanszék

! " # ! $ % & '

! "

# "

( ()* )+,! - . ) / 0 ( 1 ( ()

20 0 ), 3 ( )/

Tartalom

$ % & ''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''(

$) *# +,- $ ) $, ,./$ 0''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''1 2 32*4+# ,- ''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''5

-# $- .6 $ +# ,4 7,89 4 .6,.6 # , *. ,4 :.

$) *# +,- $ ) $, ,. $ ;, 9 4 '''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''<

$ -# :4 = '''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''>>

+# ,4 2 -# $- $ ;, ,4 :.:4 ?..6 !6:. '''''''''''''>@

$) *# +,- $ ) $, ,. ;$ A 2 47, 9 B,4 7,- 47, 9 A 2 # ,4 .6+7, 2,.:.! 6- . !, $) # != $+$.6 !+4 ''''''''''''''''''''''''''''''''''''C>

$) *# +,- $ ) $, ,. ?2 .:! ,''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''CD

4- 5 . *( )( ) ( ,6.( ()) -3 1 $ (

( 3 3)),$ ) )

4- 5 1 $ ( 0 )

, ''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''(D

$ % &

7$ 7( (8$0 )(( .

9$ (8

: )0(

7; 70( (<

7$2 7 )=*2 ()

7> 7. ( (

> )*).> (

2> (

!) !) )

!>$ ! .)0( .) > ))( $ )

>/ ( >( /0( )

?7; ?. (@.0((<

A4B A 8@

8 8 (

12 1 )0. ((

1/B 1 )0() @ )

C C )

2 2 (

2 2 ( % ((

$ A $ )0 ) A @

$4 $0 )( 4 )(

>> > 0

/C4 / ( C ( 4 )(

-# $- E - # F E$ "- 4. ,- E 4 E. E, F -

$) *# +,- $ ) $, ,./$ 0

5 ) . ( ) , . . (* . * + ,

D + )0 ) , ) , ) (* ) ( * ,

0 ( D ,=- ) ) 0( ( ) 0( * )0 )

5 8D )) ( ( ( ,E ,EF ) ), )3 ) G * 3- +58 8HI5 G5, 0 ( ) ))^,I

5 ) ^G

5 ) 8(. * )( D (0 )) )) ) ) ) 8

) 3* )+ )= * - ) * ^E $ 3* =) * 0 ) )) ) ()^J

5)- ) , 3 ) () ) ), + =- ) ) ),

0 ) ( ))

8 =) ) 3* )+ + ) * ())0 ) ( ) . 3 )+

) + 8(. ) )+ . 8(. )) + .

0 ) 8( .( , -3 )))=- ) ) D * . 8 . )

! !

) ( . 3 )+ #C> A 'H ) ( ) 0 )

#)- )) ,3* 0 ) ,0( 6)*60 ) '

() ( ) ( ( # )*) 6$ ) ) ) , 0 )

D '

I ) # 1 $ 1( 8. )$0 ) ' #( )(

0 ) 0 ) , ) E K F 0 ) ( ,

( ) + 3) +, ) (

" !" 8D )=- ) ,8D ( ,!>$,8 ( (),(*(

) ) , ( ( , * *( ., 7$

) # 8D )=- ) F ( 3 , F (

D* 0 ( ) - ) 3* ) + 3 -58D ( ,8 , ) ( *(

* ., ) 0 ) )& 0 ( 7$E 7$K '^L

2 32*4+# ,-

3 . *) - ) ) 8 ( 6D , $ )3 3 .* ))

1 $ * ))* )( D , 8 ( $ 8(. ) ( =) ,

. ) 0 ) ( . 8 0 * )0() @ )* 6) ) *

))3 .MD)3)) )( ))- 3 ,0( . 8 ( 0( 6)*( )( ( . .

#!

" G % G 5 $7/ 3* ) ) 6 .) ) ,0( . 8 ( D*=)D

) + ) ( ( ) + $7/ #G 8+ )=* 0 )(

) ' 8 ( ()# )8 ( '0 ( =)()) 3 (

" 8 ( # * . E ' 8 0 ) ( . ( . )

) - ) )) )* # 8 ( , I ( ) ,2N ,E'

* ( $7/ #IEL 8+' 8 ( () 8 (

* ))) 3 > 8 3 *()) ) 0 ) ) - )

) )+ 8 ( ) #GGF' ( # F'

#2N , ' 0 $7/ #GL 8+' 8 ( () )0() @ )) ( 0 ( =)()) 3 , . 0 ( + ( 7$ )

8 + #06 ( ' D* ) 8 ( ) E F ,

)0() @ )) ) GJF ,* ) ( -+ JF

7$E ) ) . . 8 ( ) IGF,

)0() @ ) IF, ( LF #2O , ' 8 ( () + )

) ) ( ( , ( > 8

D* )) ) ) 8 ( ) ) +

G-# $-E G 5? ( $7/ 0 )+8 ( ( 3 -- ))+ ) ) ( .=) () 8 ( , )0() @ ), )* 8 3 3))

8 -3 ) )*) ( (

) )) ^, 0 $7/ #""" 8+', . )0() @ )() 8 ( 0 ( =)()) 3 , . ) )) ) ,0( . . * )) )0() @ ) 3 )

8D =- ) )# )0() @ ) * 8 ( 5",K* L,I', ) - ) )#", * J,L', !>$ )#L, * G,G',* )D* )( ( ()) ) ,

(*( ( ( ) #2N ,E .) )) '^I

) * + ()) )* , ( ( . )0() @ )

) , ) ) 0 ) 8 -3 8D =- ) )

) )* , ) ( ) ) )+

$ !

. () * +) 0 ) ( 5 0( #KF

8 ( ) * EF (* ', # F * KF', + -) # F * GF',

( #LF * F' D8 ( #F * F' 6.( 0 ) (

) )) .( .( 0 ( 0 ( * ) ( () 3 3))# )0() @ ), 8 ( , (' 0( 6)*6 0 ) ( ) 0 ) ( .=) (

% "" 5 * )( . ))- 3 ,0( . 8 ( * 0 ) ( .

)( ( .0=)0 )+ )=* $ ( ( ) ( )- ) 8 (

0 ) ( . 8 8 - 6) ( =) . )

) ) ) )* . ) M 0 * )0() @ )*

8 ( , 1 $ ( 6D ( ()D +) D,3* + - #J * . 0 '

$ ( ( D) =)())

-# $- .6 $ +# ,4 7,89 4 .6,.6 # , *. ,4 :.

$) *# +,- $ ) $, ,. $ ;, 9 4

% &

$ ( 0 ) 1 $ ( *( )(

* )( D ) ) 3* ) + )( ) ( )- 5

1! AC! #"JJ ',!1 >! #"JJ& ',* ) 7( 0 7 / $ ). #"JE& & A G' . ) ( 0 )

* ) / )) ) / ) 8( )( 8(. )(

( 8 D) * )

>' G H G " %

G

7( 0 7 / $ ) P )0 ) ,$0 )( Q

! P7( )( )0 .Q P$0 )(

)0 ) Q, . 1 $ ( * , P/0 .Q P$0 )( )0 ) Q, %

. 1 $ ( *

1 P7( )( )0 .Q P$0 )(

)0 ) Q, . 1 $ ( * , P/0 .Q P$0 )( )0 ) Q, %

. 1 $ ( *

%

Az irodalomkeresés során négy stratégiát követtünk:

. I J5! ) ) (. ( )

* )( ) .( ) * ))- 8 . , . ) 1 $

0 ) ( . ) ))) $ * ( ) L * + ( 6 )

3 ! )) ) ( 6 () ( ) ( ( ) ) 1 $ ( )

* ))- 8 . /(* ) *(),0( . 3* ) + .) + ( )( 3 -

. )) ())) . 58D %* . ) - )

,8D ( ,) D ) ) * . (*( +, .)0 ( .) ))( )

#!>$'* .7 )* () #7$2', ( . ( ( . *M

( = ) ) )D ) . ) * ) ,0( . )) .( )

( ( =) ) D (,0( , ),8 , .( )* )

. I JH 8(. ) ( % D ), 8 (

( )( ( ) ( )( )* )( ( . *M ) .MD)3))- 3 ) )))- )

. I7JH 8(. ) #! ) """ ' ( ), ( . *M, 3) , 3) 0 ) ( . )( )) ) . )

. I-JH ""G D ) . . *M )

) 8 ( ( )* )- 8(. ) 8(. . . *M ( )

( )( ) * ) . ) )) ) ) ) 3 .MD)3))

* D) D ,0( . 0 + . ( ) .

( )( * ) . ) )

$ . ( ( ) , 0 ( ) ,D ) ) ( )

- . ( ) . * ) , 3) *( )( )( ) 3 ( )>)) )

? * ) . . 8( ) )) ) . ( )

K

>) ) R Q R Q ( 8 ) ) .( )( ( D +) ) ) )- ,0( . 3* ) + 8 (() = ) 0 ) ) . * . 5

( , ( ,* , * ,* *(

* ) ) ))( ( ( D ! ( )( . ,* .

3 ^{G J},* . . )^G,K,L, .8D) )( ) -) ) )( (

+ 1 . ) . ) =)()) . ) ( +

)) )/(* . . ( )D ,0 ) . )) - (

* 8 + )) 0 )+ @ ( ) E

0 ( ( )() + ) .( * + =) )^G,", ) ! ) .(

) + . ) ))) ( . ( ) () )

) .( 0( )^G,",

1. Ábra: A Jadad pontszám értékelése

% " K

1 * * )( . * )+ D + D )+ 8(. (0 )D )

* . ),3 8( ) ( ,8 ( )) , ) D 1 $ (

+ 0 ) *( )( )( )! ) ( )( ) )) ( .

3 * ) 8 . * ))-

Randomizáció

Ismertették-e a randomizáció módszerét?

Igen: 1 pont

Vakság

Dupla vak módszert alkalmaztak-e?

Igen: 1 pont

Megfelel volt-e a vakság módszere?

igen: hozzáadni 1 pontot Nem: levonni 1 pontot Megfelel volt-e a randomizáció

módszere?

Igen: hozzáadni 1 pontot Nem: levonni 1 pontot

Visszavonás és kimaradás Szerepelt-e a visszavonás és a kimaradás leírása?

Igen: 1 pont

Jadad pontszám

$ -# :4 =

; G

>) ) R Q ( - . ) ) >) ) R Q

. )E ) ) , ) R7 !* Q#A E'^LJ D

* )- , 8(. ) ) ) + * )

2. Ábra: A szakirodalmi keresés folyamatábrája

Idézet elektronikus kereséséb l:

CCTR: 1905 Medline: 259 Embase: 105 Összesen: 2269

Absztraktok:

CCTR: 66 Medline: 71 Embase: 61 Összesen: 198

Megfelelt a kritériumnak

Egyéb áttekintések ellen rzése: Duplikációk

9 + -

Kiválasztott cikkek (kiválasztási kritérium + egyéb áttekintések – duplikációk):

64

Elfogadott Elutasított

28 35

(19 – nem tanulmány

2 – nyelv 5 – nincs RCT

9 – nem kombinált terápia) Az elfogadott tanulmányok száma:

Összesen: 28

)( - J" = ) ( ( =)()), . 3 - "L *( )( ())

$ ) ()) ( ) 1 $ ) 1 = ) )D) * )

D JG )* )()) ! 3 - J 03 #"KF' -)0( D) G 8 )

( )))) ) D )+ ( 8 D

* ) 3* )+ )(* L 8 + )M + )) ) , . + . 8 )

) ) =)()) 3 - K * )() ))))# * ,

( ) ( ', . * 3* ) . 8 ) # . (( , D . *M

*()',E ( ) ( )( )* )*(),* - L ( ) 1 $

) )

* - * )()) L ) .D +) / ) 8( ) 3 !

* )( 1 $ ( -3 3 + ( ) D 0 ) ) )) L " )

3 ) G 3 3)), ( ) =) . K 3 3))

* )(

# K

) .( 0 ) ) ( D ) ) ) ) .(

3 - #K"F' I *() S ( ) , J #EKF' ) )

D))) (( D

% " K

) ( )( GI, JG * 3 3)) ( ()) ) .( )3 ) )( L L * 3 3))*() ) +) ) ,J 0 ,E * 3 3)) ) ) 6.( ) * . 8 ( ()) ,* . 0 )( 8 )( D )*

D ) 8 ( ()() )+ ( 3* ) + )5A T ) .

F,AA T ) . KIF,AAA T ) . "F,AU T ) . ,EF 0 )( 8 )( D )) ))+ ) .( ) * ) ) J "KF 0 )( 8 )( ( )=* ( . ) ) ( ( )( =) ( I ) . #GJF' 1 $ ( +

#* . '0 ) *() ( ) L ) . ) )* ) M (()

-3 3 + ) ( ( 0( , ) . ) ) ()) C 0 .

) ( .) -) 8 -3 3 + ) + )

3 0 ( =) ( #-3 3 ) ))) ) ( )

+) ) '

2. Táblázat: A kombinált DMARD szerek klinikai vizsgálatainak jellemz i a RA terápiájában

Kombináció F szerz ,

a publikáció ideje

Az értékelés ideje (hetekben)

n betegek száma (ffi/n )

A betegség ideje (években)

A betegség

súlyossága Visszavonás

% Jadad

pont (1-5)

A betegek RCT allokációja titkos CSA + CQ vs.

CQ + plac. Borne van den,

1998⁷⁰ 0, 12, 24 88 (25/63) 3.8 vs.

5.6 hónap RF: 68 vs

90% 25% vs

6% 5 Igen

D-pen + CQ vs.

CQ + plac. vs.

D-pen + plac.

Gibson, 1987¹⁶ 8, 16, 24, 36,

48 72 (35/47) 1 vs.

3 vs.

2

23% vs.

5% vs.

7.6%

1 Nem tisztázott

D-pen. + MP vs.

SSA + MP vs MP + plac.

Neumann,

1985²¹ 2, 4, 8, 12, 16,

20, 24 45 (16/29) 4 vs.

9 vs.

8

RAI: 21 Vs. 20 Vs. 22

26.6% vs.

46.6% vs.

86.6%

2 Nem tisztázott

SSA + HCQ vs.

SSA + plac. vs.

HCQ + plac.

Faarvang, 1993

53 4, 8, 12, 16,

20, 24 91 (35/56) 6.3 I: 71%

II: 29% 26% vs.

41% vs.

29%

5 Igen

SSA+ MP vs.

SSA + plac. Ciconelli, 1996

54 8, 16, 24 38 (0/38) 6.9 vs.

6.1 II: 95%

III: 5% vs.

II:100%

25% vs.

22% 3-5 Igen

SSA + MTX + HCQ + predn. vs.

SSA + AUR Möttönen, 1999

55 12, 24, 36, 96 195

(74/121) 7.3 vs.

8.6 hónap

RF: 70% vs.

66% 24% vs.

22% 1 Nem

SSA + MTX + HCQ vs.

SSA + HCQ + plac. vs.

MTX + plac.+ plac.

O’Dell, 1996²² 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96 102

(31/71) 10 vs.

6 vs.

10

RF: 84% vs.

85% vs.

89%

22.5% vs.

60% vs.

66.6%

5 Igen

SSA + MTX + HCQ vs.

MTX + HCQ vs.

MTX + SSA

O’Dell, 2000

(abstract) ⁵⁶ 131 Igen

SSA+ MTX + predn. vs.

SSA + plac. Boers, 1997⁸⁵ 16, 28, 40, 56 155

(64/91) Medián:

4 vs. 4 hónap

RF: 78% vs.

72% 9% vs.

29%

5 Igen

Kombináció F szerz , a publikáció ideje

Az értékelés ideje (hetekben)

n betegek száma (ffi/n )

A betegség ideje (években)

A betegség

súlyossága Visszavonás

% Jadad

pont (1-5)

A betegek RCT allokációja titkos SSA + MTX vs.

MTX Haagsma, 1994²³ 4, 8, 12, 16,

20, 24 40 (8/32)

4.7 vs.

5.3

RF: 77% vs.

72 % 9% vs.

0%

0 Nem

Dougados, 1999

57 0, 2, 4 utána

minden 4.

héten az 52-ig

205 (54/151) 10.6 vs.

18.4 vs.

10.8 hónap RF: 71%

62% 75%

25% vs.

21.7% vs.

30.9%

3/5 Igen SSA + MTX vs.

MTX + plac. vs.

SSA + plac.

Haagsma, 1997²⁴ 2,4, utána minden 4.

héten az 52-ig

105 (37/68) 2.6 vs.

3.0 vs.

3.1 hónap

RF: 94% vs.

94% vs.

97%

16.7% vs.

5% vs.

35%

5 Igen

Willkens, 1992¹⁸ 6, 12, 18, 24 209

(44/165) Medián:

8 vs.

8 vs.

10

II: 84% vs.

II: 80% vs.

II: 78%

26% vs.

38% vs.

75%

5 Nem tisztázott

Willkens, 1995²⁵ 6, 12, 18, 24,

48 209

(44/165) ua. ua. 45% vs.

64% vs.

33%

3-5 Nem tisztázott MTX + AZA vs.

AZA + plac. vs.

MTX + plac.

Willkens, 1996²⁶ 6, 12, 18, 24,

48 209

(44/165) ua. ua. 45% vs.

64% vs.

33%

3-5 Nem tisztázott

Williams, 1992²⁷ 6, 12, 18, 24,

36, 48 335

(106/229) 6.2 vs.

4.6 vs.

5.3

(0-3):

2.0 vs.

1.85 vs.

1.94

37% vs.

40% vs.

34%

4 Nem tisztázott MTX + AUR vs.

AUR + plac. vs.

MTX + plac.

Lopez-Mendez,

1993²⁸ 48 200 3 vs.

2 vs.

3

III: 9 % III: 16 III: 20

nincs adat 4 Igen

Kombináció F szerz , a publikáció ideje

Az értékelés ideje (hetekben)

n betegek száma (ffi/n )

A betegség ideje (években)

A betegség

súlyossága Visszavonás

% Jadad

pont (1-5)

A betegek RCT allokációja titkos MTX + CSA vs.

MTX + plac. Tugwell, 1995²⁹ 2, 4, 8, 12, 16,

20, 24 148

(41/107) 11.2 vs.

9.4 II: 91%

III 8% vs.

II: 82%

III: 15%

25% vs.

16% 5 Igen

MTX + CQ vs.

MTX + plc. Ferraz, 1994³⁰ 8, 16, 24 68 (11/57) 9.24 vs.

6.19 II: 88%

III:12%

Vs. II: 79%

III:21%

21% vs. 21% 5 Igen

MTX + IFX vs.

MTX + plac. vs.

IFX + plac.

Maini, 1998³¹ 4, 8, 12, 16,

26 101

(73/28) 12.6 vs.

10.6 vs.

7.6

RF: 72.2 vs.

76.0 vs.

90.8 7% vs.

57% vs.

27%

5 Igen

MTX + cM-T412 Moreland,

1995⁵⁸ 4, 8, 12, 24,

36, 48 64 (22/42) 8 vs.

10.9 II or III Na 3/4 Igen

HCQ + MTX vs.

HCQ + plac. Trnavsky, 1993³² 4, 12, 24 40 (9/31) II: 45%

III: 55%

vs. II: 50%

III: 50%

5% vs.

0%

4 Nem tisztázott

HCQ + DPS vs.

HCQ + plac. vs.

DPS + plac

Haar, 1993³³ 6, 12, 18, 24 80 (24/56) Medián:

0.98 vs.

3.0 vs.

1.02

RF: 80% vs.

93% vs.

89%

56% vs.

17% vs. 17% 4 Igen

Kombináció F szerz , a publikáció ideje

Az értékelés ideje (hetekben)

n betegek száma (ffi/n )

A betegség ideje (években)

A betegség

súlyossága Visszavonás

% Jadad

pont (1-5)

A betegek RCT allokációja titkos HCQ + D-pen vs.

HCQ + plac. vs.

D-pen + plac.

Bunch, 1984 ⁵⁹ 24, 48, 72, 96 56 (17/39) 6.3 vs.

5.5 vs. 6.4 ARA*:

II: 41%

III: 59%

Vs. II: 44%

III: 44%

Vs. II: 57%

III: 38%

59%

vs. 56%

vs. 38%

5 Igen

Corkill, 1990 ⁶⁰ 2, 4, 6, 8, 10,

12, 24 59 (21/38) 5.5 vs.

6.0 (1-4)

2.86 vs.

2.62

37% vs.

45% 3-5 Igen

GST + MP vs.

GST + plac.

Van Gestel,

1995³⁴ 12, 20, 44 40 (12/28) 21.5 vs.

29.5 hónap RF:

80% vs.

85%

65% vs.

45% 5 Igen

GST + HCQ vs.

GST + plac Porter, 1993³⁵ 26, 52 142 Medián:

6 vs.

5

RAI:

17 vs.

12

14.8% vs.

18.5% 3 Igen

GST + HCQ vs.

GST + plac. Scott, 1989²⁰ 8, 16, 24, 36,

48 101

(31/70) 2 vs.

2 Seropos

73% vs.

71%

48% vs. 35% 4 Nem tisztázott

GST + CSA Bendix, 1996³⁶ 8, 16, 24 40 10.7 vs.

11.5 RF:

79% vs.

81%

15.7% vs.

5% 4 Igen

Leflu vs. plac vs. SSA Smolen et

al.,1999.¹⁰ 2,4,6,8,12,16,

20,24 358

(96/262) 7.6 vs 5.7

vs 7.4 II: 56%

III:37% vs.

II:54%

III:42% vs.

27,8% vs.

44,6% vs.

37,6%

5 Igen

Kombináció F szerz , a publikáció ideje

Az értékelés ideje (hetekben)

n betegek száma (ffi/n )

A betegség ideje (években)

A betegség

súlyossága Visszavonás

% Jadad

pont (1-5)

A betegek RCT allokációja titkos Leflu vs. plac vs. MTX Strand et al.

1999.¹¹ 482

(133/349) 7.0 vs 6.9

vs 6.5 46.7% vs.

68.6% vs.

42.3%

5 Igen

Laflu+MTX Weinblatt et al.

1999. 6,12,24 30 (7/23) 13.6 7

* A betegség aktivitásának ARA skálája: I-II-III

+# ,4 2 -# $- $ ;, ,4 :.:4 ?..6 !6:.

( 8(. 3 8( D M ),) .( )

)- )- ,0( . + 8 + ) D D )+ ) I

/ ) 8( ) 3

(' G H

$ EG G -# $- G F K &

Áttekintés Vizsgált

id szak Keresési stratégia és kritériumrendszer Tanulmányok

száma Konklúzió Megjegyzések

Boers, 1991 1956 -

1989 • MEDLINE, Index Medicus, Excerpta Medica, és Science Citation Index, ill. a kiválasztott cikkek irodalomjegyzéke

• Randomizált próbák és kohorsz vizsgálatok

• Konkurens terápia (legalább két antireumatikus szer alkalmzásával) összehasonlítása egyetlen készítménnyel

• Eredmény mérése: a betegség súlyossága

• A kezeléshez kapcsolódó toxictás ismertetése

7 tanulmány (összesen 427 beteg)

Az elérhet vizsgálatok nem szolgáltak elegend adattal arra vonatkozóan, hogy bármely kombináció preferálandó lenne az egyedüli gyógyszeres terápiávaé szemben.

Az aktív RA pontos definíciója: 6 duzzadt ízület ill. 2 vagy 3 kritérium teljesülése a

következ kb l:

- legalább 9 érzékeny ízület

- reggeli ízületi merevség (45 perc) - ESR 28 mm/h Borigini,

1995 1984 -

1994 Nincs leírás a keresési stratégiáról, sem pedig az

elfogadási kritériumokról 14 tanulmány

(összesen 1547 beteg)

A megfelel en kivitelezett, széleskör , hosszú távú, kontrollált klinikai vizsgálat hiánya.

Felson, 1994 ? – 1992.

December

• MEDLINE, bibliográfiai keresések, 5 nemzetközi reumatológiai folyóirat kézi keresése, valamint az ACR-konferenciák absztraktjai

• Randomizált klinikai vizsgálatok

• Legalább 18 éves betegek

• Két, konkurens, teljes adagolású másod-vonalbeli gyógyszeres terápia

• Gyógyszerek és minimális adagolásuk: AUR (6 mg/nap), HCQ (200 mg/nap), CQ (250 mg/nap), i.m. gold (50 mg/hét), MTX (7.5 mg/hét), AZA (1 mg/kg/nap), SZA (2 mg/nap), D-pen (500 mg/nap)

• Számszer sített kezdeti és végs értékek

5 tanulmány (összesen 749 kezdeti beteg, melyb l 516 teljesített)

A kombinált terápia nem szolgált szükségszer en hatásosabb terápiával, de magasabb toxicitást eredményezett az egyedüli gyógyszeres terápiával szemben.

Áttekintés Vizsgált

id szak Keresési stratégia és kritériumrendszer Tanulmányok

száma Konklúzió Megjegyzés

Verhoeven, ek

1998 1992 –

1997 • MEDLINE és a kiemelt cikkek bibliográfiáinak vizsgálata

• Angol, francia, német, holland

• Randomizált tanulmányok

• összehasonlítás azonos típusú, egyedüli DMARD kontrolcsoporttal

20 tanulmány (10 parallel kezelésr l, 6 fokozó és 4 csökkent stratégiával);

összesen 1952 beteg

Korai RA betegek esetén, a

corticosteroidokat alkalmazó csökken gyógyszeres terápia fokozottabb hatásfokot és elfogadható vagy alacsony toxicitást eredményezett. Az ízületi károsodás tartós marad, de a tüneti hatások a corticosteroidok további adagolásának függvényei. A kései stádiumban lév betegeknél, a cyclosporin növeli a szuboptimális klinikai reakciót a methotrexatra. A methotrexat, a

sulphasalazine és a hydroxychloroquin hármas kombinációja klinikailag jobbnak t nik az egyes összetev knél. Az egyéb kombinációk vagy nem kerültek még tesztelésre, vagy túl kis mintán tesztelték, vagy pedig negatív kölcsönhatást mutattak.

Scott, 1999 1966 –

1990 • MEDLINE

• Randomizált kontrolált vizsgálatok, nem- randomizált tanulmányok paralel csoportok esetén, retrospektív áttekintések

11 tanulmány (összesen 486 beteg)

Az 1990-es bizonyítékok szerint a kombinált terápia szerény el nyt élvez. Az addigi vizsgálatok túl kicsik voltak, hogy kimutassák a tényleges értékeket, ill. az akkor használt kombinációk nem voltak megfelel ek.

Suarez,

Foster 2001 - 2001 • Medline

• Embase

• the Cochrane Library

• Best Evidence

• RCT vizsgálatok

76 cikk (irodalomjegyz ék)

Az RCT-k szisztematikus áttekintése alapján, a DMARDok egy év alatt hatásosak lehetnek korai beavatkozás esetén. A legtöbb

DMARD hatásosabbnak bizonyult a placebo- kezelésnél, de nincsenek megfelel RTC vizsgálatok az egy évnél hosszabb kezelésekr l. Több RCT vizsgálat bizonyította, hogy a DMARDok bizonyos kombinációi hatékonyabb kezelésre vezetnek.

% " B " " B% "

#

Az Egészséges Nemzetért Népegészségügyi Program 2001-2010 szerint:

R 0 )( )0 ) 0 ) . E . ) ), * ( )(

D 0( * )+ F ) 6.( ,I G F ) 6.( , ( =* 8(

) 8(. ( 8 ( =* . . ,6D

3) , 0 ) ( ( * + 8(. (0 ), ) 0 3 )0 )+ ,

( =)0 ) ! )* - 8 (() ) . ) ( )

)

8 ) 8 ) + +,8 ( )

+ - . ( )) ( . * ) ) + +=* )3) #

) . ( + ) * )( )3) ) ' ) * )) ( D5 3

8(. ) , ) ) + ( 8( D ) 8 ( ( ,

8 D M * . Q

0 + ) . ( F * $ ^JE,JL ) .

- ) ) ), . . ( ) ) )*) D +D

- ) )8 ) -3 0 )) , ) .

8( ) ) )* . ) . ( )D ? * )

. - ) ) ) 8(. ), ) ( ( . 3 ) )

0 =)

( ( D #,E ,EF * & 3 ) '0 $ )

8 )) )) E E 8+ 3 )0 )+ # * ) ( ) )6D

) ' + ) #IJ% 'IJ %8+,8 8 ) #G% ' G %8+

U D6^J" ) $ ) )) ) () ) ( ** 3* =)

$ ) E F .0 8(. 6 D )6 A )= ) )( , . )

) ( 0 )( ,AA )= #E F' . . D ) )0 ),

) ( 6 ) J " F ) )( AAA ( ( ) , 0( . . )) ( ) 8 . 0 )+ ^{J ,JJ,JK}

$ ) D )+ 0 ( ) ) )0 )+ . )0.^K )

* ))* ), . ( "K "" 3 3)) 0 .) J $ ) ( ( . ) ) ))) ), =))),0( . ) KE,"F # ) ' $ *() 3 * ) 0 (

) G,F ) 0 ( ) *()* * )0 )+ $ )

E ,LF .* .)3 6.( 3*+ . ))8 . * ) , .( ( , )* ) ( *()

$ ) ) 0 ) ) . ( ) + 3

0 ) ( ) )# 0 , . . , ( ) '

) 3) # * )( ()) )) D3* ,/ 3 ( . )

D , .,) ,( ). =D'D )+ ^JK

$ . ( ( ( ) 8D ))( ( 5 ) E * ) J F

( )) * ^JJ T ( ! )( =) 2 ) T ( T *( )+ A ) ) (*( ()) ""L I" IIL .+) + =))) ( ) ! 3 - IJJK#",KF'

) * )) ( * ) , I ) $

) 3) , . ( ( ) * +

3) *^JJ,JK

0 ) ( . * )( ))) ,0( . 8 ( ) J F 0(

D* ), ) . - ) 3 ) , )* (*(

) * )) )8( () ) . D* ))( * )(

0 ) ( ()) D* ) ))) ) )*) ()) 8- +

) + ^{J ,JI,JG}

+I0 D 0 *( ), D 0 ( 0 *( ) ) D * * ) -

$ /# L5E# LD0 G % " .)

? 0 ( *( ( )0( D ) )) " * + 8 8 + )

8 $ ) * + ) 0 ( *( ( 3 =)

D ) 3 ( ) >)) ) ? * ) , * ) >? )

0 ) ) , ) .MD)3)) 3 3))

$ G % " ! F

$ #1 E 1 J' #3 ) , )) CT ( 8+ ),

3*+ . )* . = + ) ) 0( +8( )' 0 () )

""" KL 8+, = K""I8+ *()# ) ) * ) -) 8 )- )) ' ) * ) G 0 #""" ' )) KLG ) -)8 * )

#-3 3 + ., 0 )' V0 )( )0 ) #1 E 1 J'V (

8+ ), 3*+ . )* . = + ) ) +8( ) G 0 )) $

) # CT 1 E 1 J' * + ) -) 0 # . (

))', ) ) ) ))D ,0( . G 0 )) $ ) 3 - KLG

) 0 -)

1' G H G B$ /# L5E# LD0CLLL' Rheumatoid

Arthritis 19-24 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75-x Összesen Összesen betegek

száma (&) (#)

61 187 2

625 3

1688 16

1949 33

2165 106

1261 118

7993 Összesen esetek 278

száma (@) (##) 50 144 490 1195 1318 1304 529 5089

Forrás: Gyógyinfok

(&) azon betegek száma akik kórházba kerültek és a RA akár ápolási f diagnózisként, akár kísér betegségként akár szöv dményként meg volt említve (betegek száma, nem pedig esetek száma) (@) azon esetek száma ahol az ápolási f diagnózisban szerepelt a RA betegségek ((M05-M06) (#) Az 1-18 évesek közül RA (M05-M06) f diagnózis miatt 57 beteg került kórházi gyógykezelésre, halálozás nem történt.

(##)Az 1-18 évesek közül RA betegségek (M05-M06) f diagnózis miatt 59 esetben került sor kórházi gyógykezelésre

G / ) ) D 8 )) 0 )+,0( . EE JG * ( $ ))

( )) * ) 8+# ( ( D )3) ) '

$ G H CLLL

) ) ( ) 0 ) ) ))D, ( ) 8 * ) $ ) #1 E

1 J' )) -) ( ! ) & + + 8 )- )) -) )

* & 0 ) , . ) )3 3 8 * ) -0 ))) """

#1 E 1 J'8+ A)) *() ,0( . ) D ,0( . . . 8( .

) ( CT #1 E 1 J'8+ )) 0 ) .) ( 0

8 ! 3 JE " J 4) 0( . . . 8( ) )3 * ( .

) . 3) 0 )

1 * ( 8 =( 3 ) ) , ,0( . ) ( 3)

- . +) 8D ))( ( # 8(. )0 ) ( ())0 )6 (

.( ' 8 =( 3) )* 8 . , )8 )) - * .

) - ) 3) 0 ) ( . =) * ) ) ! )( =) ) . + 6. D )) , ) 0( . * 3) ) D- & ( )(* )) 0 ) ( 0 )

! )* . - , ) 0 . - . 8 =(

* 0 ) ( . 3) 0 ) ( . 8 ! 0 . )

D( , (* )=* , 0 ) ( . 3) 0 ) ( . . . )( )

* .0 ) . -, * 0 ) ( . 3) 0 ) ( . ( * . ( 8 )

5' G H) " $ EG /# L5E# LD0 BCLLL

( 0 ) , 0( CT #1 E 1 J' 8+ ) )

Esetek száma Aktív kórházi

napok száma Súlyszám

Súlyszám és Ft.

/ f diagnózis eset Aktív kórházi napok száma

/ f diagnózis eset 5089 63528 6253,501 0,813784

65916,52Ft

12,4834

Forrás: Gyógyinfok

E / ) D ( 0 ),0( . 8(. (. ) 0( ) D )

8 )))T!2 3) , ) $ ) 0 ) *())3 )IIE

4( )*()

$ G H G CLLL

? D ) ) ) KIIL ) -) ( $ #1 E 1 J'

) ) # ) '! ( )( 3) )( -

$ E G /# L5E# LD0 G .)

3 ( )>)) ) ? * ) $ 0 ( ) -3 =)* ) )D .=* , 0 (

0 )

$

-3 3 + ) ( )( 3) ) )0 ( ( () ((0 )D 5

) 3) , ) 3) )* 8( 0 )) 3) (

D ) , ( ) - . ) - A ) )( 0( ) ,

. . ( ) 3) M *

* . 3 * D )D ^K " & ' ) .(

3* ) + 0( ( * )( ( ) + ( 8 -+

* ) 0 3)0 )+ 9) 3) 0 * )8 0 ) .( )

D -3 3 + 3)

C . ) , "" , $ ) D ) 0 3 =))) ,J 8( )(),

. + ) 3) J G,E 8( )()D ))) ) 3) .(

0 . )#LF' 0( ) D ))) . . ) D 3) )

3) E,EF )))) ^KI

! . * ) ), $ ) ) 3) # )* ),

) - . 3) )' D L" 9> 3 3)) ( ( + ) , . 8 8 J & I 9> ) . E * +) ) )) $ I 9> ) 0 3) )( ( 0 )^KG

! . )) ( EJ $ ) ) 3) ) * ) E ) +

* + )) ) ,0( . . * )) - . ( )) ( K F 3)0 )+

3 * ) - $ 0( * ) ) $ ) 3) EF ) )

. . , . + KEF 1 $ ( 3) ^KE

2 0 1 ^KJ 8D )) . . ) 3) ) ) . J 0 (

+ ( ),0 )0 ) . ()* * # , )0() @ ),( ( ,0. (@.0((< ,

)0( D ( ' 0 ( ( )()) 5

. . ) 3) )8 . * ,0 8 * )0 )+

0 )

!

. ) ) ( ) 3 =) ) ( 5 3) 0 (

) )* 3) 0 ) ( . )^KK,KL

E 3) ), 3* ) . )

. . , D- ,=. ) 0 0 )+* ) ,0( .

-3 3 + 3* ) . D - . ( ( , 0

- . ( =*- ( ( 3 0 ( =) ) 0 )+* ) 1 * )

( )( ) ( ( 0 8D 0 )+ , 3) 0 (

. ) ) )

- . ) * 8( ( ) .( )3 E

) )) 3) 0 ) ( . 8D ))

3) ) ) 0( ( ) ) 0 ) ( . 8D ))

3* ) . * )D- . 3) 0 ) ( . 3* ) . ) ) )

#8 ' . , ) (. ) )=* . * ) 0 0 ), .

. (. )= 6 3* ) . ) . ^KL

$ . . ) * ) ( ( ) . +D) 0 )8( )( ) 3)

0 ) ( . ( ! . ), $ 3) + ) .( )

8+ 0 ) ( D $ * + ) ^{K" L}, ) . . . ,

. =)D - ) ) ) =. )) ( ) )), 3)

0 ) ( . 0 )+ * 1 ), 0( . ( =) -), " & &

'& # D )+ ) . . . ) D 3) ! .

)( ( =) . * =M 3) 0 ) ( . . 0 ( 0 ) (

=) .0 ), . * ( ) )3 0 ) U -,

8 D) - ,0( . $ . ) , . I G * ) = ) -

)), D 0 )( =) . )3 * )E *

0 ) ( %* .)( 0 ) ! . . . " )) & & ,

* 3) 0 ) ( .^L

6) 0 . ) + ( , )( ) - ) ( 6D M, 0 ) ( . 6,

=) . -) * ) $ ,0( .

=) . D )+ 3) ) ( ( , 3 . .(

) =) ( 0( * )0 ) 0( 6)*6 ( ) %* . ( ) )) * * .

+ * > D( 6D 8( ) * ) ! )),

* 3) 0 ) ( . 0 ) ( 0( 0( 6 )*6 )( - $

)0( ) ) ) 3) * ( ) ^KG

-) 1 $ ( *( )( ) 5 5. Táblázat

Tanulmámy Ország Módszertan Komparátorok Legf bb eredmények Auls et al.

1996⁷⁴ Kanada Költség-

hatékonyság Cyclosporin, penicillamin,

azathioprin, placebo

A cyclosporin költségérzékenyebbé teszi a betegeket. Nem tisztázott a költség- hatékonysága.

Borg et al.

1990⁷⁴ Svédorszá

g Költségelemzés Gold, chloroquin,

penicillamin A chloroquinnal való kezelés bizonyult a legolcsóbbnak.

Kavanaugh et al.

1996⁷⁴ USA Költségelemzés Methotrexat, inj. gold A methotreaxattal való kezelés kevésbé költséges.

Prashker et al.

1995⁷⁴ USA Költségelemzés Or. és inj. Gold, hydroxychloquine, penicillamin, methotrexat, azathioprin

Az or. Gold a

legolcsóbb, az inj. Gold a legdrágább.

Thompson et al.

1998⁷⁴ USA Költség-haszon Auranofin, placebo Költség-hatékonysága nem bizonyított, de növeli a hasznosságot.

Verhoeven et al.

1998⁷⁴ Hollandia Költség-haszon Kombinált terápia (prednisolon, methotrexat, sulphasalazin vs.

sulphasalazin egyedül)

A kombinált terápia kevésbé költséges és hatékonyabb.

Yazdani et al.

2001⁸³ USA Költség-haszon Leflunomid vs.

etanercept A leflunomid terápia költsége szignifikánsan alacsonyabb, de ez alapvet en a

gyógyszerek áraiból következik.

Boers, Verhoeven, 1997⁸⁵

Költség-

hatékonyság Prednisolon, methotrexat, sulphasalazin vs.

sulphasalazin

A kombinált terápia költség-hatékonynak bizonyult, a nagyobb hatékonyság és az alacsonyabb, vagy közel azonos költségek miatt. (indirekt

költségeket nem mértek)

Choi et al 2000⁸⁴ Költség-

hatékonyság Cyclosporin vs hydroxychloroquine, sulphasalazin, methotrexat

A cyclosporin kevésbé volt költség-hatékony a hármasterápiához képest (drágább és kevésbé hatásos)

2 F

U =M + 3* 8(.) , * D ) 8 ( 3) *

( ) , ( 6 D )3 . )(* ,0( 6)* *( )( * )(

* # 0 . '0=*D 8 8 . ) / .,0( . 0 ) 1 $

. 8 ( . , 0( . 3) 0 ) ( . ( )

)D ) ) D

3* ) + )( * ) 20 8) ) D( *+ ) . )

)( ) 8 ( 3) D () , . .E 8+ )

( ( ) , E * +) ) 1 * . 0 ( ), ( )

8+ . * *( )( )( ) 3 3D-

D' G H K %% G />LLLFK0

Jelenlegi gyakorlat Leflunomiddal Különbség

(abszolút) Különbség

% A DMARD költség

B Egyéb RA-hoz köthet kezelés

C Toxicitás+nyomonkövetés D Hospitalizáció

E Ambuláns látogatás F Indirekt költségek

358 827 184 439 1 828 147 1 860 447 390 788 8 169 475

1 035 977 184 439 1 859 744 1 629 201 385 553 6 905 090

677 150 0 31 598 -231 246 -5 235 -1 264 385

188,7 0,0 1,7 -12,4 -1,3 -15,5 Összes gyógyszerköltség (A,B) 543 266 1 220 416 677 150 124,6 Összes direkt költség

(A,B,C,D,E) 4 622 648 5 094 914 472 267 10,2

Teljes költség 12 792 123 12 000 004 792 119 -6,2

<' G H E K %% B G />LLLFK0 Jelenlegi

gyakorlat Leflunomiddal Különbség

(abszolút) Különbség

%

Teljes ktg, 1000 f 12 792 123 12 000 004 -792 119 -6,2

ACR20

Teljes ACR 20 response years

Ktg/ACR20/f 390,96

320 720 480,95

24 950 90,00

-7 769 23,0

-23,7 ACR20 + progresszió kontrol

Teljes ACR20 response years

Ktg/ACR20/f 142,75

89 615 467,43

25 672 324,69

-63 943 227,5

-71,4 Hasznosság

Teljes QALY 1000 f re

Ktg/QALY/f 547,27

23 374 572,13

20 974 24,86

-2 400 4,5

-10,3

'3 H

% B M G -# $- " G /N5OE F " % 0B

$ G

Eredmény Hatóanyag

Fájdalmas ízületek száma

Duzzadt ízületek száma

Fájdalom** Az orvos globális értkelése

A beteg globális értékelése

Funkcionális

értkelés* ESR

Penicillamin

(<500 mg/d) -6.00 (-11.36, - 0.64)

-2.00

(-5.96, 1.96) -11.00 (-23.19, 1.19)

-0.42 (-0.72, - 0.12)

-0.36 (-0.65, -

0.07) . -8.00

(-22.01, 6.01) Penicillamin

(500 - 1000mg/d) -6.61 (-11.37, - 1.85)

-5.00

(-9.11, -0.89) -0.63 (-1.00, - 0.26)

-0.77 (-0.98, - 0.56)

-0.56 (-0.86, -

0.26) . -10.65

(-20.89, -0.41) Penicillamin

(>1000 mg/d) -8.90 (-16.63, -

1.16) . -0.61

(-0.91, - 0.31)

-1.07 (-1.36, - 0.78)

0.00

(0.00, 0.00) 13.90 (-37.03, 9.23)

-14.39

(-23.21, -5.58) Sulphasalazin -2.448

(-4.15, - 0.74)

-2.379

(-3.73, -1.03) -8.71 (-14.80, - 2.62)

-0.16

(-0.38, 0.01) -0.23 (-0.46, 0.00)

0.00

(0.00, 0.00) -17.58 (-21.93, - 13.23) Methotrexat -17.85

(-23.97, - 11.73)

-7.31 (-10.44, - 4.18)

-3.00 (-4.07, - 1.93)

-1.05 (-1.31, - 0.80)

-0.91 (-1.20, - 0.63)

-0.48 (-0.58, - 0.38)

-8.95

(-18.17, 0.27) Cyclosporin -8.20

(-12.64, - 3.76)

-3.19

(-4.29, -2.10) -1.45 (-2.32, - 0.57)

0.34

(-0.02, 0.69) 0.08 (-0.25,

0.41) . .

Cyclophosphamid -9.62 (-17.72, - 1.53)

-6.88 (-12.04, -

1.71) . . . . -11.61

(-25.72, 2.51)

Eredmény Hatóanyag

Fájdalmas ízületek száma

Duzzadt ízületek száma

Fájdalom** Az orvos

véleménye A beteg

véleménye Funkcionális

érétkelés* ESR

Azathioprin -3.08 (-5.24, - 0.93)

-18.00 (-24.76, - 11.24)

-25.09 (-42.11, -

8.07) . . -0.24

(-0.79, 0.31) -12.94 (-33.94, 8.05) Antimalaria sz. -2.57

(-3.78, - 1.36)

-3.71

(-4.86, -2.57) -0.45 (-0.72, - 0.18)

-0.39 (-0.57, - 0.21)

-0.34 (-0.53, - 0.15)

-0.06

(-0.29, 0.17) -6.38

(-8.51, -4.24) Injectabilis gold

. -4.58

(-6.50, -2.65) . -0.34

(-0.48, - 0.20)

-0.48 (-0.77, -

0.19) . -13.16

(-18.14, -8.18) Leflunomid -9,7 (-17.5,

-1.9) -7.2

(-13.8, -0.6) -27.3 (-57.3,

2.4) -1.1 (-2.1, -

0.1) -1.1 (-2.2,

0.0) . .

*Funkcionális értkelés = Steinbrocker

**Fájdalom = VAS, mm

'3 H -# $-

Hatóanyag neve Mellékhatások % Hivatkozás

Hydroxychloroquin Szemfenék károsodása Sulphasalazine Erythema

Csontvel depresszió

Gyomorbántalmak, hasi fájdalom

1-5 1-5 33

37 37 38

Gold

(Auranofin) Erythema

Stomatitis

Csontevl depresszió Thrombocytopenia Proteinuria

Diarrhea

18-26 60-80

<1 1-3

<1

>10

38 39 40-42

39 43 44

Methotrexate Gyomorbántalmak, hasi fájdalom Erythema

Stomatitis Hajhullás

Csontevl depresszió Májkárosodás Pneumonitis

2.5 6-10 1-2

<1

<5

<1 3-5

45 46 46,47

47 45 48 45

Azathioprine Leukopenia Hepatotoxicity

Influenzaszer tünetek Vérszegénység

Nausea

Thrombocytopenia Pancytopenia Hajhullás

2.5-4.5 3-10 0-1.5 8 9.6-15.2

0-2.0 0-0.5 1.5-2.0

49 38 49 49 49 49 49 49

Cyclosporine Vese toxicitás Vérszegénység Thrombocytopenia Magasvérnyomás

25-80

<2

<2 11

38 38 38 38

'3 /F 0H -# $-

Hatóanyag neve Mellékhatások % Hivatkozás

Leflunomid Májfunkció romlás

Gyomorbántalmak, hasi fájdalom Teratogén hatás

Erythema Hajhullás

15 6

1-7 8

38 38

38 38

Etanercept Elméleti fert zésveszély Helyi elváltozások (injekció)

Fels léguti tünetek 37

Up to 45

38 38

D-penicillamin Erythema Stomatitis

Ízérzékelés- és szaglás zavar Proteinuria

Csontvel depresszió

Autoimmunjellg tüneteggyüttes Thrombocytopenia

Up to 50

>10

>10

<1

<1

<1 5

38 50 50 50 50 50 51

Cyclophosphamid Csontvel depresszió Csontvel rendellenességek Fert zés

Hajhullás

Hepatotoxicity 40-60 ³⁸

Infliximab Anaphylaxia Fert zés

,

))47,! W()0.>1, ( 0 , ) /0 $0 ) ( )( "LK * ) 8( )0 8 )( (8$ )0 ) $0 "LKXI 5I E I G

W $7,? 7 , ))47 ) ! ) ) (8 * (8 )0 ) )

( ) ( 9>, )0 ) $0 ""LXG 5KKL KL

I >. ( 2, )!1, 0 7$ ) /0 (8$ )0 9 5 ) 8(

)0 C(8( )0 ) $ ) S$0 )( ""GXII5KIE KI"

G Y 0 ) $, W. !,$( > /0 ) (8$ 5)0 0 )( 0. ()0 $0 7 C()0 "" XL5KJ KLI

E Z !,? 7,! ) Y /0 W( . (8)0 ( W )0 $ )0 ) $0

"LKXI 5E KE

J 1 ) T, (1, (() ) . () ). (8 )0 ) ) W )0$ 1S

"LEX" 5L L I

K ? ( . . )# . 8+ 5 $( ' [U #

) 0 ' 3 .* 8), X 5EE EEL

L 4 ( /, ( SS, ( 1, ) 7( (8 $0 )(( . .

8 )( (8 (* ) $ )0 ) $0 ""EXIL5K KKIE

" 1 (* U, ( D :,$( , ) > 8). 88 )* (8 8 ( ) ) ) (8 ) ) W )0 )* $ )0 ) $0 ""EXIL5E"E J I

> ( S>, S$,> ()) ) !88 . 8).(8 8 ( ( W )0 (

0 )* $ 5 , ( , ) ) ) )

"""XIEI5E" JJ

>) U,7(0 >,> 0881, ) / ) )(8 )* $ W )0 8 ( ( W )0 (( )0() @ ) 0A ) 1 """XE"5EG EE

>) U,/ W 2, ( 7, ) 4 )( 0 )0 ) < ).(8 85 ) 8(

( ( )( ) (8 8 ( * )0() @ ) ( ( ) ) W )0

E > 0 ,70 A,? . $ ) ( (8 )0( (( < ). ( ) W )0 ) ) (8) ) ) 88 ) ( )( ) S 1 ""EXKI5G L G

J ( /,! . 2, )( ,7 , 2 . 7(

0((< ) ) )(8 0 )( )0 ) ( )* ) . S$0 "LKXJ5K"

LG

K S ,1(( ,7 ( ) )0 < ).(8 () (8 ( ) 5A

.\7( )( 7 / ""JXK5

L Y $,9 (W ) 1,>) ) 7( ( (8 )0( , )0() @ ), )0

( )( (8 ()0 )0 ) ) )(8 0 )( )0 ) 5 ( )( ) ]$

"" XIE5LG" LEJ

" 0 , . > , S /0 () (8< ). (8 . ) (

.) ) * W 0A ) 1 ""JXEJ5JJ JJJ

> ()) , W 2,/ ! ) 7( )( )0 .W )0 ( 0. (@.0((<

0 )( )0 ) 5 ( )* , ( , ( ( )( ) . S $0

"L"XL5 L II

C U,?( $, @( S ) 7( )( )0 .W )0 )0. ((

0 )( )0 ) $0 "LEXGG5KGKKE

T^ S,? 7,! ( C ) / ) )(8 0 )( )0 ) W )0 )0() @ ) ( ,

8 0. (@.0((< ,( ( )( (8 )0 )( C!S1

""JXIIG5 LK "

I ? 7,U $ 7, $((D ) 7( )( (8 )0() @ ) 0 *

)0() @ ) ( 5 ( ( ) 0 )( )0 ) ) ) ) ))(

0 )0 . S$0 ""GXII5 G" EE

G ? 7,U $ 2, S( , U 2 )) 7( )( (8 0

)0() @ ) * )0 ( ( ) . 0 )( )0 ) 5 ( ,

( )( , ( ,E W ) S$0 ""KXIJ5 L LL

E Y $,>0 S,>) ,1 7 , Y () $ 7( ( (8 )0( ,

)0() @ ), )0 ( )( (8)0 )W( )0 ) ) )(8 0 )( )0 ) 5 8().

0)W ( )( ) W )0 (( ( )( ) ]$ ""EXIL5K"" L J

J Y $, >) 7( )( ) ) )(8 0 )( )0 ) )0(

)0() @ )5 GL W ( )( ) S$0 ""JXI5JG JL

K Y ?, Y S, $ S ) 7( ( (8 (8 , )0() @ ), )0

( )( (8 ()0 )0 ) ) )(8 0 )( )0 ) 5 ( )( ) ]$

"" XIE5E" J"

L ( 1 , Y ,$ S,Y S, ( $ ( 0 )(8

( ( 0 )( )0 ) ) ) ( )0 (( )* .) ) )

(8)0 0 ) ( ( ) (8 )0() @ ), (8 ,(

( )( (8)0 )W( ]$ ""IXIJ5IJG IJ"

" / W 2,2 /,Z( ) 7( )( )0 .W )0 . ( ( )0() @ )

* 0 )( )0 ) C!S1 ""EXIII5IL G

I 4 1,2 0 ( ?1, < < ! ) 7( )( )0 .W )0 )0() @ )

0((< 0 )( )0 ) 5 ) ) ( ( ( )( ) > S

$0 )( ""GXI5I IJ

I 1 $, * 4, S ) /0 ) 88 .(8 ) ) * ( 8 ( (8

)) ( ( 8 )( 0 ( ( ( ) ( . ( W )0 (W ( W .

)0() @ ) 0 )( )0 ) ]$ ""LXG 5EE EJI

I / * . , )) (* S, (* 1 , 2 (* : 7( )( )0 . W )0

0. (@.0((< )0() @ ) 0 )( )0 ) : )8 $0 ""IXE 5" "J

II ? ,>(* D 1,9 ) ( ( )* ) .(80. (@.0((<

( , ( ( )( , 0 )( )0 ) ""IX 5 I L

IG U ) , $,? 7,U 2 )) , U $ 2 T ) (

)0 . 0 )( )0 ) ) ) ) ) W )0 ) ( ( (

( ( )( ) S$0 ""EXIG5IGKIE

IE 2() ,7 ? , ? ) S 7( )( )0 . 0 )( )0 ) ( 8)(8

)( (80. (@.0((< )( ) ) W )0 ( ) ( )( ) (

)0 . S$0 ""IX 5JGE "

IJ @ D (W ( . ( ( )( ) ( )0 . 0 )(

)0 ) 5 ( ( ( )( ) . S$0 ""JXIE5 G G"

IK .$ > 8 / @)(( (8$0 )(( . ""IXG)0! 520 0 ,Y >

IL 1 ( @A 1 ( @? )0 >

I" ( ( ( ( ( )0 0 ) )@)(( (8 0 )(( .G)0

""IX20 0 ,Y >

G ( > )0 4(). * . @ W )0 ( )0 . " $ ) )

> )0 ) $0 "LEXG5IL GJ

G * 2 ? 0 > 8 (8 ( ( 0 ( )0 . )0 ) ]

$0 ) "KGXK5"JG "JL

G $ 2 ? ( )0 . $0 7 C()0 "KEX5I KI L

GI .,Y ,? ,!,$ .,>, > ,7 U( / @)(( (8$0 )(( . E)0 )(

20 0 ,2 XY > 7( . "K#70 GL'

GG 7( (8$0 )(( . ?( 7( )) ( 7 8(

GE Y ))1 1 )0() @ ), )@)(( (8 0 )(( . G)0 ""IX .Y C,? ! S ,

$ .>,> 7

GJ ,S ,2 $0 )(( . ( ( X/ 1 ( A ) )( 2 0 )

"G #L II'

GK Y ))1 /(@ ).(8(W ( )0() @ ) $ S$0 "LEX 5IE I"

GL .,Y ,? ,!,$ .,>, > ,7 U( / @)(( (8$0 )(( . E)0 )(

20 0 ,2 XY > 7( . "K#70 G"'

G" > 0 ,4 S,> ) 2, Y 7 /(@ 88 ) (8 )0( $ 5 )( ( ) ) )* )0 ) ] $0 ) "L"XI 5LIKLGI

E S88 A2 )@)(( (8 0 )(( .G)0 ""I

E 7 0S S > ( )0 .8( $ C W ! S(81 ""GXII 5IJL IKE

E U ( , ! ! 1 ,$ 1 W , ) 7( )( )0 . ) ( )

0 )( )0 ) 5 ( ( ) (8)0 )( (8(W ( . ( ( )(

) ) ) ) W )0 (W ( 0((< S$0 )( ""LX E5G"IL

EI 4 * , ! ( 7 ) ?. (@.0((< 0 (

( )( 0 )( )0 ) 5 ( ( ) $0 ""IX

E 5K K E

EG 7 ( $1 ,4 1 ,U ( $ ,T * 1 ! ) ( (

( )( ) (8 0 ( W )0 (8 )0. (( ( ( )0

) ) )(8 0 )( )0 ) S(8$0 ""JXIE5 E EG

EE 13))3 /,? ( 2 ) 7( ( (8 ( )( )0 .W )0 )0 .

. 0 )( )0 ) 5 ( ) ) """XIEI5 EJL EK

EJ TV S, 8$, ) 1 )0() @ ) #1' ?. (@.0((< #?' > 8 #>'* 1 ?

(81 >8( 0 )( )0 ) #$ '5 ) (8 ( ) . ) ) ))

8( 7$ ( 8 C(* G, """

EK ( ( 1,7( ) 7( )( )0 . . 0 )( )0 ) 5 ( ,

( )( , ( E W ) (8 0 )0() @ ) ( W )0

)0 ( ( ) $0 """XEL5 E

EL 1( Y ,2 )),2Y , ) ( , ( ( )( ) ) ) 0

( ( ( )7 G ) ( ., 1 /G , 0 )( )0 ) ) ) * ( ( ) ) )0() @ ) )0 ) ] $0 ) ""EXIL *( 5 EL ELL

E" 0 /0Y , TV 88. S , /( $ , Y 1 TV4 ( 7( )( ) (8

0. (@.0((< . ( )( )0 ) ) ) (8

0 )( )0 ) )0 ) ] 0 ) "LGX K5 JK KJ

J 7( 1 1, Y 0 ,A7 70 ,/ ( > 2 . A ) ()

)0. (( )( (8 0.()0 . 0 )( )0 ) 5 G W (

( )( ) S(8$0 "" X "5 KG K"

J $(D(* 0 ,2 . ,2(( . ( 0 )( )0 ) )*) ) ) )D +

( ( ) ) . + * ),1 . $ )( , ,G ,LE "

J $( , 7 @ W )0 8 ( 0 )( )0 ) 5 8 (

A * ) )( ( ,S$0 )( #> ' ""LXEI5KI

JI / W 2, ( 7,>) U ) / ) )(8 )* 0 )( )0 ) W )0

8 ( (* 8 )( )*) 0 )0 ) < ). (8 8 #?$;T ',

8 ( A * ) )( ( # )' )0 ) $0 ""LXG #> ' EG>

JG 4. ? _D 0 )+ 0 )( )0 ) ,T *( )(* +> , ,

KXI5 G

JE > : 3 3 , . ( )( 6D 0 )+

BBA> ,1() 1 , , II

JJ 0 2 $0 )( )0 ) . . ,1 9 * , IXG5GE E

JK $(D(* 0 0 )( )0 ) ( ) 0 ,C - . """,L XE5EI EK

JL $(D(* 0 , ) ( 0 )( )0 ) , 0 ""K, XG5E "

J" U D6/ ( ) ,T *( )(* +> ,KXJ5GJ E

K . 1, )0. 0 ( ( , 3*+ . 0 )( )0 ) ,(*( 0 ) , ""G, IEXIK5 " IG

K > ( 1,4( ) Y # '$0 )( )0 ) # 57 * , E ' 1S

2 0 ( T@8(

K 7 0 4 /0 (8$ 58 ) 8 S$0 )( ""LXE# EI'5L KI 1 A )( 0! /0 ( )(8$ S$0 )( ""JXIE5KL "

KG >! 5 ( ( * W (8 1 $ 20 ( ( ( X"#K'5K E

L

KE Z !5 )(8)0 ( ) ) ( ) (8$ /0 )(8 ((

8 )( 8 )( )0 ) $0 """XG 5 " L

KJ 2 0 1 ,1 $4 /0 )() ( )(8 )0 .8( $ 5 ( ( ( ) (8 , ( )( , )(@ ). )0 ) $0 ""EXIL5I L E

KK )71,? )C2 ? )0 ( ( )(80 )0( )( 5

)( $ S$0 )( ""EXIG5KKG L

KL $ 0 ?>,! ! ,2 )> ( ) 88 )* . $ ( )( )0 )

K" ( ) ,! 0 ) ,S3 ( ! ( ( ( < (8)0 ( ( (8$

>W )0 ) $0 """XG 5IGKEJ

L 7 !,:(W ?, * )( 7 ) ) ) ( ) .7

) ) W )0$ 5 . ) . S$0 )( ""KXG5 E J

L U S * 7?1,S ( ) ) ( )(8$ )0 8 ) @. 5 ( )(8

) . S$0 )( ""LXIK5LIKGK

L 2 /,1 > ,7 0 4 ( ) )0 . 8( $ * 0 )(( .

* ) ) 5AA> ( ( S$0 )( "" X"5J " J

LI Z 7 ) 7( ( (8$ ( ) ) ) ) ) )0 .W )0 8 ( *

) ) S1 7 XK#I '5>G " J

LG 70( ) ( ) 88 )* . (8) ) )( )( 8( ) ) W )0 )0() @ ) ) )$ )0 ) $0 XGI5I J K

LE ( 1,U 0( * ,1 ? ) $ ( ( ( (8 ( ) (W

(( , )0() @ ) 0 W )0 0 ( . 0 )(

)0 ) ) ""KXIE 5I " I L

LJ > ( 1,4( ) Y 7 !* ( (8)0 ) * *

8( 88 )* 0 )0 ,A E, S , 5LI LGL

+ ) . =) 0 .6D)()) ) =) - ) 3 3 )) ( 5

( A* ,7 1 ,7545 ) 4 7 *

$ C ! ( , ,?(

C .S6 ?(* )`*

. . 8( ,>

> :()

! .) T *( ! ) ( . 7 ) ,

AAA . . ) ,