HIV-fertőzés kialakulása, működése és az AIDS kezelési lehetőségei

HIV-fertőzés kialakulása,

működése és az AIDS kezelési lehetőségei

Készítette: Hajdu Csilla

Története

• 1980-as években jelent meg

• 1982 Szerzett Immunhiányos Tünetegyüttes (Acquired ImmunoDefiency Syndrome)

• 1983-84 Robert Gallo, USA; Luc Montagnier, Párizs  retrovírus okozza: HIV

• Afrikai zöldmajomról terjedt át emberre - 60-as évektől embereket is fertőzött Afrikában

(lefagyasztott vérsavók), majd migrációval terjedt át

• Magyarország: 1985 első megbetegedés

(vérkészítménnyel), 1986 július 1.-től szűrések

Retroviridae család

• Genom: 2 pozitív egyszálú RNS

• A reverz transzkriptáz sok hibát ejt, nincs javító mechanizmus  variábilis

• Centrális dogma megdől

DNS DNS RNS fehérje

HIV szerkezete

• 2 pozitív szálú RNS

• 2 reverz transzkriptáz

• Helikális kapszid

• Peplon: kettős lipidmembrán

• Peplonban: gp41 és gp120 glikoproteinek

HIV genomja

• gag, mely a a vírus belső, strukturális proteinjeit kódolja, nukleokapszid fehérjék;

• pol a fontos enzimeket kódolja: a reverz transzkriptázt, a proteázt és integrázt.

• env a burokproteineket kódolja

• P – „packaging” szekvencia

HIV-fertőzés kialakulása

• Adszorpció – lipid

réteg,sejthártyához tapadó, emésztő fehérjék (1)

• Penetráció – gazdasejtbe behatolás (1)

• Dekapszidáció – külső burok elvesztése, nukleinsav

kiszabadul (2)

• Sötét fázis

1. reverz transzkripció (2) 2. gazdasejt genomjába

beépülés  provírus,

lappangási idő (3) ilyenkor is fertőz!

3. replikáció, fehérjeszintézis

• Érés - komplett vírus összeáll

• Kiszabadulás – lefűződés (4)

A HIV vírus működésével, a betegség kialakulásával és

lefolyásával kapcsolatos elméletek és diagnosztikai

problémák

CD4+ sejtek fogyatkozása

A CD4+ immunsejtek számának csökkenése vezet tulajdonképpen az immunhiányos állapothoz, ezt diagnosztizálják a betegség megállapításakor.

• Legfontosabb célsejt, a vírus ezeket pusztítja – citopátiás hatás

probléma: több tízezer sejtre jut egy fertőzött,mégis teljes sejtállomány vesztést okoz

2. Önmagában a vírus nem okoz gondot, csak a vírus ellen irányuló immunválasz: fertőzött T-sejteket pusztítják a HIV ellen kialakuló citotoxikus T-sejtek

probléma: jó lenne olyan fertőzött, akiben nem alakul ki immunválasz

3. Programozott apoptózis, immunrendszer krónikus aktivációja

CD4+ sejtek fogyatkozása

4. Utánpótlási vonalak – T-sejtek érési és képződési folyamataiba avatkozik be, majd tönkreteszi a képző szerveket (csecsemőmirigy, csontvelő, nyirokcsomók) 5. Molekuláris mimikri – a HIV külső burkának gp120

fehérjéje analóg az MHC-II molekulával, így a HIV ellen termelt antitestet CD4+ T-sejtként érzékeli

6. Humorális immunválasz kialakulása - follikuláris

dentrikus sejtekhez kapcsolódik a vírus-antitest komplex, hogy az éppen érő immunsejtek „megtanulhassanak”

ellene védekezni  a vírusrészecskék ekkor újra fertőznek

A vírus trükkjei

• Felismerés nehézkes az immunsejteknek - gyors mutáció – reverz transzkriptáz hibája miatt – az

immunsejtek sokféle sejtet kell keresniük (diverzitási küszöbelmélet), ez a mutáció korlátozott, viszont a hatékonyabbak elszaporodhatnak (evolúció)

• Rejtőzködés – idegrendszer egyes

sejtjeiben,megfertőzött, aktivált sejt nyugvó állapotba kerül, megfelelő időpontban előbukkan, ezalatt a

fertőzésben és a szaporodásban nem vesz részt,

„tartalékként” funkcionál

Terápiás lehetőségek - NRTI

• NRTI – nukleotid analóg reverz transzkriptáz

• Pl.: AZT – 3’ – azido-3’ deoxitimidin

• gamma-polimerázt is gátolja, mely a mitokondriális DNS replikációjában fontos, itt a légzési lánc fehérjéinek kódja

 anyagcserezavarok ( zsír felhalmozása)

• Alkalmazás: folyamatosan, kis koncentrációban, mtDNS- ek megfelelő szintje esetében

• Lényeges különbség van az egyes gyártók által

forgalmazott gyógyszerek gamma-polimeráz kötődése között

• timidin-kináz 2 enzim – megakadályozza a foszforilációt, így az NRTI nem gátolja a gamma-polimerázt, csak rossz mtDNS-t készít egyes sejt típusoknál, személyeknél

lehet nem okoz gondot

Terápiás lehetőségek - NNRTI

• NNRTI – nem nukleotid analóg reverz transzkriptáz inhidítor

• Cél itt is a reverz transzkriptáz gátlása

• Nem kompetitív módon hat  a nukleotid és az enzim közvetlen közeléhez köt  lassítja az

enzim működését ( E+S+I  ESI lsd.: BIM)

• Rezisztencia gyorsan kialakul  rövid idejű,szakaszos alkalmazás

• NRTI-vel kombinálva hatékony

Terápiás lehetőségek - PI

• Proteáz inhibítor

• gag-pol fehérjét funkcionális darabokra szedi, ha ezt kiiktatjuk a fertőzés nem jön létre

• UDP-glucuronosyltranszferáz –t is gátolja

 megnövekszik a bilirubin-szint

• Legtöbb mellékhatás, de ezidáig a

leghatékonyabb

Terápiás lehetőségek – egyéb inhibítorok

Elvileg a fertőzés, a vírus szaporodásának minden lépése gátolható

T-20

• Gp41 intermedierhez kötődik,

megakadályozza a CD4+ sejthez kötődést

• Hátrány: granulocitákhoz is kötődik  immunhiányos állapot sajnos fokozódik

• Gyorsan kialakul a rezisztencia, a vírus genomjának gyors változása miatt

Forrás

• http://www.hivmedicine.com/