Izomregeneráció és -adaptáció

Az SZTE Kutatóegyetemi Kiválósági Központ tudásbázisának kiszélesítése és hosszú távú szakmai fenntarthatóságának megalapozása

a kiváló tudományos utánpótlás biztosításával”

TÁMOP-4.2.2/B-10/1-2010-0012 projekt

SZTE Eötvös Loránd Kollégium Egészségügyi Műhely

2011. 10. 06.

Előadás címe: Izomregeneráció és - adaptáció

Előadó neve: Mendler Luca, SZTE ÁOK Biokémiai Intézet

A harántcsíkolt izom felépítése

Harántcsíkolt izom

keresztmetszet, HE festés

A törzs- és végtagizmok eredete

Miogenikus reguláló faktorok (MRF)

MEF2 MEF2 MRF E

E-box

•Az MRF család tagjai:

myoD myf-5

myogenin MRF4

•bHLH (basic helix-loop-helix) transzkripciós faktorok

•Dimerizáció más fehérjékkel izomspecifikus génexpresszió regulálása

Az izomfejlődés regulációja

(Sabourin and Rudnicki Clin Genet 2000 57:16-25)

The role of myoD and myf-5 in the epaxial/hypaxial muscle-formation

MRF egérmutánsok

A vázizom fejlődés

molekuláris szabályozása

Mesodermal Progenitor

Mature Myotube

MRF4

Innervation

Late Differentiation Events

Mesodermal Determination Genes

Myoblast

Myogenic

Specification/Proliferation

Cyclin D1 Rb-PO₄ Pax-3

MyoD Myf-5

Id

Early Myotube

Early Differentiation Events

Growth Factors

Myogenin MEF2

p21 Rb

Pluripotens, szövetspecifikus őssejtek

Seale and Rudnicki Dev Biology 2000 218:115-124

Szatellita sejtek szerepe a regenerációban

Szatellita sejtek

Satellite cell

Basal lamina

Plasmalemma

Reticular lamina

(Bischoff, 1993)

A szatellita sejtek aktiválódásának mechanizmusa

A szatellita sejtek önfenntartó ciklusa

Patkány soleus izom

regenerációja notexin-indukálta

nekrózist követően

Normál

28. nap 21. nap

10. nap 7. nap

3. nap

5. nap

1. nap

A notexin-indukálta patkányizom regeneráció molekuláris jellemzői

myoD myf-5/myogenin MRF4

BrdU-incorp.

(day 3)

Desmin (day 3-4)

Re-innervation (day 5-10)

muscle necrosis

Satellite cell Myoblasts Myotube Myofiber

G₀ phase G₁, S, G₂, M

mitosis fusion diff.

Nagy izomdefektus helyreállítása

Izomregeneráció és fibrózis

Izomrosttípusok

Fehér rostok

2A 2X 2B

Összehúzódás

sebessége Fáradékonyság Anyagcsere

magas alacsony lassú

gyors

oxidatív

glikolítikus Vörös

rostok I

MyHC

Izomrosttípusok

Izomrosttipizálás

Immunhisztokémiai festés

NFAT- P

NFAT

Gyors génprogram Lassú

génprogram calcineurin

Lassú motoros neuron aktivitás

Ca²⁺

CaM

A rosttípus molekuláris szabályozása

MEF2 Ras

MAPK

Edzés-indukálta változások a rosttípus- összetételben

Izomrostösszetétel atlétákban

Az izomrosttípus az innerváció függvénye

Kereszt- reinnerváció

lassú gyors

Elektromos stimuláció

lassú innervációs

mintázattal

Idegsejtek Idegsejtek

Axonok Axonok

Normális innerváció

Izomrostok

lassú

gyors gyors lassú

Normál soleus (patkány)

Eltávolítás és analízis Regeneráció indukció (im. notexin injekció)

28 nap

Regenerált-reinnervált soleus izom Denerváció / reinnerváció (n. ischiadicus graft)

Eltávolítás és analízis

3 hónap

Reinnervált soleus izom

n. ischiadicus

graft

Patkány soleus izom:

denerválás, reinnerválás, regeneráció

Az innerváció károsodásának következményei

 abnormális motoros véglemezek részleges denerváció

Idegi eredetű faktorok

 rostösszetétel: lassú-gyors eltolódás

 morfológiai károsodás nem megfelelő

reinnerváció

csökkent regeneráció:

 morfológiai károsodás, rostszám ↓ az izom belső adaptációs

károsodása

Izom eredetű faktorok

 rostösszetétel: további gyorsulás (MHCIIB!)

Denerváció / reinnerváció: izomfunkció ↓

(Molekuláris mechanizmusok?)

 abnormális motoros véglemezek

Izom eredetű faktorokat célzó terápiás módszerek Idegrekonstrukciós műtétek

Idegsérült izmok terápiás alternatívái

A rostméret molekuláris szabályozása

ras

Rostméret/ izomnövekedés/ regeneráció szabályozása: Miosztatin

• Miosztatin: izomspecifikus növekedési faktor (TGF-β család)

• Izomnövekedés/regeneráció gátlása

• Miosztatin gén mutációja: Hiperizmoltság

Miosztatin szekréció és hatásmechanizmus

Szekréció szisztémás/lokális hatás

Receptor

dimerizáció és aktiváció

propeptid

propeptid aktív aktív

Proteázok

aktív aktív

Smad3

Proliferáció/

differenciáció gátlás

Izomsejt

aktív

aktív

Smad3

X

ActRIIA/B ActRI

Receptor kötődés

Izomsejt Izomsejt

propeptid

propeptid aktív propeptid aktív Hasítás és dimerizáció

Miosztatin gén mRNS

aktív

Fehérje

Érett fehérje

A miosztatin gátló szerepe az izom proliferációban és differenciációban

(Langley et al. JBC 2002 277:49831-49840)

Az izomhipertrófia szabályozási lehetőségei

Peak Wellness BioPharma

Miosztatin gátlószerek:

ideális izomnövelő doppingszerek?!

Köszönöm a figyelmet!