Kandidátusi értekezés tézisei
Irta:
dr.Blaskó Gábor
Budapesti Műszaki Egyetem Szerves Kémiai Tanszéke MTA Alkaloidkémiai Tanszéki Kutatócsoport
Magyar Tudományos Akadémia Központi Kémiai Kutató Intézete 1 9 7 9.
Kandidátusi értekezés tézisei
Irta:
dr. B l a s k ó G á b o r
Budapesti Műszaki Egyetem Szerves Kémiai Tanszéke MTA Alkaloidkémiai Tanszéki Kutatócsoport
Magyar Tudományos Akadémia Központi Kémiai Kutató Intézete 1 9 7 9 .
I . Az értekezés előzményei és kutatási célkitűzései
Napjainkban a szerves kémia tudományterületén belül a természetes szerves anyagok kémiája áll az érdeklődés egyik középpontjában. Különösen jelentős helyet foglalnak el az alkaloidok, elsősorban régóta ismert gyógyászati je
lentőségük miatt.
A Rauwolfia növénycsalád hat aszimmetriacentrumos jo- himbánvázas alkaloidjainak egyikét, az antihypertoniás ha
tásáról közismert rezerpint (lg), Woodward szintetizálta elsőként. A legtöbb rezerpin-tipusu alkaloid, igy a rezerpin
(i§), dezerpidin (Ife), rauneszcin ( g ) E-gyürüje a kiralitás- centrumok szokatlanul nagy koncentrációját mutatja, minthogy a molekula hat aszimmetriacentruma közül ötöt itt találunk.
Figyelembevéve ezt a sajátosságot, Woodward elképzelése az volt, hogy szintézisük első szakaszában egy, a helyettesitő- ket már a megfelelő térállásban tartalmazó ciklohexán-szárma- zékot (E-gyürü szinton) állit elő, majd a kapott intermediert 6-metoxi-triptaminnal kondenzáltatva alakitja ki a kivánt jo- himbán gyürürendszert.
a b
OCH,
O C ^ W
° OCH3
O CR, re z e rp in H d ezerp id in
Woodward brilliáns szintézise azonban csak egyetlen, D/E-cisz anellált vázat tartalmazó sztereoizomer célirányos előáliitá-
sát teszi lehetővé. Korlátozó körülmény továbbá az is, hogy az E-gyürü szubsztituenseinek térállásai már a
kezdeti lépésben adottak, igy a szintézis alkaloid szte- reoizomerek előállítására nem nyújt elég lehetőséget.
Ehhez olyan szintézisutat kellett kidolgozni, amely a
gyürürendszer D/E-anellációjának, illetve az E-gyürü aszim
metriacentrumai relativ konfigurációinak tágabb módosítá
sait teszi lehetővé.
E kutatási feladatra vállalkozott az MTA Alkaloid
kémiai Tanszéki Kutatócsoportja.
A Budapesti Műszaki Egyetem Szerves Kémia Tanszékén működő MTA Alkaloidkémiai Kutatócsoport Szántay Csaba akadé
mikus vezetésével közel két évtizede foglalkozik gyógyásza- tilag is jelentős alkaloidok szintézisével. Ennek a kutató
munkának legjelentősebb eredményei az emetin, a korinantei- din, az ankorin és a vinkamin előállítása. A felsoroltak közül az emetin és a vinkamin ipari szintézise is megvaló
sult.
A Kutatócsoport az 1960-as évek közepén kezdett johim- bánvázas alkaloidokkal foglalkozni. Az öt aszimmetriacentru- mos johimbinalkaloidok sikeres sztereoszelektiv totálszinté
ziseiből nyert tapasztalatok birtokában célul tüztük ki a hat aszimmetriacentrumos rezerpinalkaloidok totálszintézisét.
Tervünket - korábbi kutatási hagyományainknak megfelelően - lineáris tipusu szintézissel kivántuk megvalósitani. Ezért
alapvető célul egy olyan univerzális kiindulási anyag előállí
tását tüztük ki, mely reaktivitás és sztereokémia szempontjá
ból egyaránt alkalmas arra, hogy belőle az E-gyürün kivánt módon szubsztitutált johimbánváz valamennyi képviselőjét elő
állíthassuk. A szintézis során néhány elméleti kérdés vizsgá
latára is lehetőségünk nyilt, igy például a sztereokémia és a reaktivitás összefüggéseinek, valamint a konformációs analí
zis egyes kérdéseinek tanulmányozására.
Kutatómunkánk szervesen kapcsolódik az országosan ki
emelt szintű témák egyikéhez, a biológiailag aktiv vegyüle- tek kutatásához, s ezáltal napjaink tudománypolitikai cél
kitűzésének alapelvéhez.
II. Az alkalmazott vizsgálati módszerek
Kutatómunkánk során a modern szerves kémia makro-, fél- mikro- és mikro-preparativ módszereit alkalmaztuk. A reak
ciókörülmények kialakításánál az anyagok fokozott fény-, hő- és oxidációérzékenységét, a több aszimmetriacentrumos anyagok epimerizációra való hajlamát messzemenően figyelembe vettük.
Az előállított anyagok elválasztására és tisztaságuk ellenőrzésére különböző kromatográfiás eljárásokat oszlop-, analitikai (V RK) és preparativ (PRK) rétegkromatográfiát
használtunk. A reakciók követése, az izomerizációs, epimerizá- ciós folyamatok megfigyelése, és nyomonkövetése ugyancsak kro
matográfiás utón történt.
Az uj vegyületek szerkezetbizonyitására kémiai eljárások mellett a legmodernebb fizikai módszereket alkalmaztunk (UV,
IR, MS 100 MHz-es-, 250 MHz-es ^H-NMR és ^^C-NMR),Ugyanezek segítették az egyes epimerizációs és konformációs problémák megoldását is. A spektroszkópiai utón tett térszerkezeti meg- állapitásaink helyességét konfigurativ korrelációs vizsgála
tok felhasználásával is alátámasztottuk.
III/A Az értekezés uj tudományos eredményei
1. g-Metoxi-propionsavészter oldalláncot tartalmazó indolo[2,3-a]kinolizin keton előállítása
1.1. A rezerpin-tipusu alkaloid sztereoizomerek szintézi
sének kiindulási anyagaként alkalmazni kivánt, a-metoxi-
-propionsavészter oldalláncot tartalmazó indolo[2 , 3-a ]kino- lizinvázas ketont egy alkalmasan szubsztituált a,3-telitet- len keton, vagy az ennek megfelelő Mannich-bázis kvaterner jódmetilát (|) és 3,4-dihidro-3~karbolin (3) reakciójában állítottuk elő.
1.2. Megállapítottuk, hogy |j-ben a kialakult gyürükap- csolat C/D-transz anellációju, az oldallánc pedig a-térállásu.
Vizsgálataink szerint a kapott termék (5) az oldallánc
ban helyet foglaló aszimmetriacentrum jelenléte miatt két diasztereomer racemát elegye.
2. Hat aszimmetriacentrumot tartalmazó normál-johimbán- vázas vegyületek szintézise.
2.1. Az 5 ketonból dietil4(metoxi-karbonil)-meti]J -fosz- fonáttal végzett kondenzációval, egy ezt követő sztereoszelek- tiv redukcióval, a normál-johimbánvázas hat aszimmetriacentru
mot tartalmazó alkaloid-sztereoizomerek kulcsintermedierjét, a 2 diésztert állítottuk elő.
2.2. 2 diasztereomer diészter racemát pár regioszelek- tiv Dieckmann-kondenzáclójával a 18a-metoxi-(8) és 183-metoxi- -normál-johimbinont (|) szintetizáltuk, melyeket kristályositás
és oszlopkromatográfia segítségével választottunk el egymástól.
COjC Hj
2.3. A C^g-epimer 8 és
8 O CH5 H 8. 9 9 I H 0C H3 = "
9 3-ketoészterek térszerkezetét kémiai és spektroszkópiai vizsgálatokkal igazoltuk. Megálla
pítottuk, hogy a 18-as metoxicsoportot (3(axiális) helyzet
ben tartalmazó g 2N nátrium-metilátban igen enyhe körül
mények között is könnyen epimerizál a 18a-metoxi-normáljo- himbinonná (8).
2.4. A következő reakciólépésben 8 ketoncsoportjának sztereoszelektiv redukciójával a 10 hidroxi-észterhez ju
tottunk. Ugyanakkor 9 redukciója nátrium-[tetrahidrido- -borát(III)]-tal a és ¿g C^-epimer vegyületeket ered
ményezte .
2.5. A sztereoizomer hidroxi-észterek (10,11,12) 18-as metoxicsoportját b ó r (III )-bromiddal demetileztük, és megállapítottuk, hogy az éterhasitás reakciósebessége az illető metoxicsoport térállásától függ.
Mivel az E-gyürü aszimmetriacentrumain a demetilezés epimerizációt nem okozott, a 1^, és 15 térszerkezetű diolokhoz jutottunk.
2.6. Rauneszcin sztereoizomerek előállítása céljá
ból a fenti dialkoholokat piridinben trimetoxi-benzoil- -kloriddal acileztük. Tapasztalataink szerint a 13, 1| és 1| diolok az acilezés körülményei között - térszerkezetükkel összhangban - különbözően viselkednek.
Mig 13 trimetoxi-benzoilezése regioszelektiv és csupán egy termékhez, a 1£ normál-johimbánvázas raunesz
cin sztereoizomerhez vezet, addig 14 esetén lassú reakcióban
OH
OH
C OjC Hj I
U
két izomert, egy rauneszcin és egy izorauneszcin szte- reoizomert (12 ü l - ) kaptunk. Az adott reakciókörül
mények között ugyanakkor a diol egyáltalán nem reagált.
3. Hat aszimmetriacentrumot tartalmazó allojohimbán- vázas vegyületek szintézise
3.1. Az | keton malondinitrillel ill. ciánecetsavmetil- észterrel végzett Knowenagel-kondenzációjával, majd a ter
mék exociklusos kettőskötésének telitésével olyan indolo[2,3-a]
kinolizin származékokat (gO) állítottunk elő, melynek 2-es és 3-as szubsztituensei relativ cisz térállásuak, és ezáltal az allo tipusu D/E-cisz gyürüanelláció kialakítását teszik lehetővé.
3.2. A 2Q§ dinitril báziskatalizált metanol addiciója az érdekes spektroszkópiai és kémiai sajátosságokat mutató
imino-éterhez vezetett. Oldatban a 21 4 diasztereomer imin formája 4 diasztereomer enamin-formával tart egyensúlyt.
3.3. A gQ intermedierből szelektiv reakciók sorozatá
val az allojohimbánvázas hat aszimmetriacentrumot tartalma
zó alkaloid-sztereoizomerek kulcsintermedierjét a gg diész- tert állítottunk elő. Sikerrel megvalósitottuk ez utóbbi R(S)-22 ill. S(R)-g2 diasztereomer diészter racemátokká történő szétválasztását.
3.4. Elvégezve az R(S)-2J. és S(R)-g2. diasztereomer diészterek gyürüzárását megállapítottuk, hogy S(R)-gg
Dieckmann-kondenzációja regioszelektiv reakció és egysé
gesen a 183-metoxi-allojohimbinonhoz vezet. A reakció kontrollált körülményei között a metoxicsoportot viselő aszimmetriacentrum nem epimerizálódik.
OCH.
S(R)-22
23
R(S)-gg diészter hasonlóan végzett gyürüzárása mintegy 70 % 18a-metoxi-allojohimbinon (24) mellett 30 %-nyi
R (S ) -22
23 (30% )
Vizsgálataink szerint a C^g-kiralitáscentrum tapasz
talt inverziója a Dieckmann-kondenzáció után, a és 3-ketoészterek C..Q-epimerizációjával megy végbe.
1 ö
Részletesen tanulmányoztuk 2.2 és 24. tautomeria és epimerizációs problémáit. Megállapítottuk az egyes
3-ketoészterek enolizációjának mértékét, valamint 2 £ és a termodinamikailag stabilabb 2$ (18 3 ekvatoriális metoxi- csoport) közötti C^g-epimerizáció egyensúlyi helyzetét.
3.5. A 183- és 18a-metoxi-allojohimbinonok (23/2.1) nátrium-[tetrahidrido-borát(III)]-os redukciójával öt
18-metoxi-allojohimbin sztereoizomert (25./ 2§.r 2 Z r r £.2 )
nyertünk, melyek térszerkezetét kombinált kémiai- (epimeri
zációs és eliminációs reakcióikkal) és spektroszkópiai vizs
gálatokkal igazoltuk. Képződésük valószínű mechanizmusát a
Az alkalmas térszerkezetű epimerekből 18 ¡3- és 18a- -metoxi-apo-allojohimbin (3Q/3I) sztereoizomeréket állí
tottunk elő.
COjC Hj
j 30
29
3.6. A és 2.1 sztereoizomer hidroxi-észterek bór ÖEIl)-bromidos demetilezésével - az E-gyürü aszimmetria
centrumainak epimerizációja nélkül - a bizonyított térszer
kezetű 32/ 33 és 34 diolokhoz jutottunk, közülük 32 és 33
2N nátrium-metilátban végzett vizeliminációja a 3^ 183-hidroxi -apo-allojohimbinhez vezetett.
e9Y uj / természetben elő nem forduló allojohimbánvázas rauneszcin sztereoizomert a 3-epi-17-epi-rauneszcint (3§.) állítottunk elő.
A hidroxilcsoportokat transz diaxiális helyzetben tartalmazó 3| - a y térszerkezetű izomerhez hasonlóan - trimetoxi-benzoilkloriddal nem reagált.
3.8. A 183-hidroxi-apo-allojohimbin aktivált C=C kettőskötésére sztereoszelektiv reakcióban metanolt addicionáltatva a racem 3-izo-metil-dezerpáthoz (¿2) jutottunk, melyet a természetes dezerpidinből leszármaz
tatott mintával összehasonlitva azonosítottunk.
A fentiekben ismertetett lineáris szintézisünk le
hetővé teszi, hogy egyetlen kiinduló anyagból, csupán a reakciókörülmények változtatásával a normál-, allo-, és epiallo-johimbánvázas rezerpin-tipusu alkaloid sztereoizo- mereket állitsunk elő.
Az összes ismertett termék uj, szintézisünk első szintézis.
lehetőségei.
A Rauwolfia növénycsalád alkaloidjai kiemelkedő helyet foglalnak el a természetes szerves anyagok kémiájában. Közü
lük a rezerpin (la) mint kitűnő antihypertoniás gyógyszer hatalmas karriert futott be a világ gyógyszerpiacán. A dezer- pidin (lb ) és a rauneszcin ( g ) hasonló szelektiv vérnyomás- csökkentő hatást mutatnak.
A disszertációban leirt uj dezerpidin szintézisünk egy olyan univerzális kiindulási anyagot használ, amely alkalmas arra, hogy belőle D/E-cisz ill. D/E-transz anellált johimbán- vázas alkaloid sztereoizomereket állitsunk elő, egyben lehe
tőség nyilik az E-gyürü szubsztituensei térállásának kivánt változtatására is. így a szintézis, a.célként kitűzött termé
szetes szerves anyag előállításán kivül több a természetben elő nem forduló sztereoizomert is hozzáférhetővé tett, lehe
tőséget nyújtva a biológiai hatás és a térszerkezet közötti összefüggés tanulmányozásához.
A konkrét cél; a biológiailag aktiv rezerpin-tipusu
alkaloid - a dezerpidin és különböző rauneszcin sztereoizome- rek szintézisén túlmenően jelentős elméleti szerves kémiai megállapitásokat tettünk a sztereokémia és a reaktivitás kap
csolata, valamint a konformációs analizis egyes témakörein belül. Összefüggéseket állapítottunk meg egyes sztereoizomer vegyületek spektroszkópiai adatai és térszerkezetük között.
A megismert uj tudományos eredmények jelentősen hozzá
járulnak az alkaloidkémia fejlődéséhez, igy azokat oktatási munkánkban közvetlenül felhasználtuk.
IV. Az értekezés témaköréhez kapcsolódó közlemények és előadások
Közlemények;
1. L.Tőke, G.Blaskó, L.Szabó and Cs.Szántay;
Iminoether-enamin tautomerism
Tetrahedron Letters 1972 2459-2462
2. L.Tőke, G.Blaskó, L.Szabó, G.Tóth and Cs.Szántay;
Iminoether-enamine tautomerism Acta Chim.Hung. 81 97-101 /1974 /
3. L.Tőke, K.Honty, L.Szabó, G.Blaskó and Cs.Szántay;
Synthesis of Yohimbines. I. Total Synthesis of Alloyohimbine,
a-Yohimbine, and Their Epimers. Revised Structure of Natural Alloyohimbine.
Journal of Organic Chemistry 38 2496-2500 /1973/' 4. L.Tőke, Zs.Gombos, G.Blaskó, K.Honty, L.Szabó, J.Tamás
and Cs.Szántay;
Synthesis of Yohimbines. II. An Alternative Route to Alloyohimbine Alkaloids.
Journal of Organic Chemistry ^8 2501-2509 /1973/
5. Cs.Szántay, G.Blaskó, K.Honty, L.Szabó and L.Tőke;
A New Approach to the Skeleton of Rauwolfia Alkaloids.
Heterocycles 1_ 155-160 /1977/
6. Cs.Szántay, L.Tőke, G.Blaskó, K.Honty and L.Szabó;
Synthesis of Benzo[a]- and Indole[2, 3-a]-quino- lizidines. A New Route to the Rauwolfia Alkaloids Lectures in Heterocycles Chemistry Vol. £ S.25
/19 78 /
A Supplementary Issue of the J.Het.Chem., Vol.15.
7. Cs.Szántay, G.Blaskó, K.Honty, L.Tőke and L.Szabó;
Synthesis of Rauwolfia-type Indole Alkaloids Exceprta Medica 1978 28-36
8. G.Blaskó, K.Honty, L.Novák and Cs.Szántay;
A symple synthesis of octahydroindolo[2,3-a] quino- lizinone-2
Acta.Chim.Hung. , _99 35-41 /1979 /
9. Cs.Szántay, G.Blaskó, K.Honty, L.Szabó and L.Tőke;
Synthetic Studies on Indole Alkaloids Academic Press /közlésre elfogadva/
Előadások;
1. Blaskó G., Tőke L., Szabó L., Tóth G., Honty K. és Szántay Cs.;
Iminoéter-enamin tautoméria Vegyészkonferencia 1973 Pécs 2. Blaskó G.;
Kísérletek rezerpin tipusu alkaloidok szintézisé
nek irányába
MTA Alkaloidkémiai Munkabizottság ülése 1975 Balatonalmádi
3. Blaskó G., Tőke L., Szabó L. , Honty K . , Radics L. és Szántay Cs.:
Kísérletek a rezerpin tipusu alkaloidok vázrend
szerének kialakítására.
Vegyészkonferencia 1977 Debrecen
4. Cs.Szántay, L.Tőke, G.Blaskó, K.Honty and L.Szabó;
Synthesis of Benzo[a] - and Indolo[ 2,3-a ]-quino- lizidines. A New Route to the Rauwolfia Alkaloids.
Plenáris előadás a IUPAC Heterociklusos Kongresszusán Teherán 1977
5. Blaskó G .;
Rezerpin tipusu alkaloidok és sztereoizomerjeik szintézise, /kandidátusi munkahelyi beszámoló és vita/ MTA Alkaloidkémiai Munkabizottság ülése 1978 Balatonfüred
6. Cs.Szántay, G.Blaskó, K.Honty, L.Szabó and L.Tőke;
Synthetic Studies on Indole Alkaloids
Plenáris Előadás a The Phytochemical Society of Europe Kongresszusán London 1979
7. Blaskó G., Honty K., Radics L., Szántay Cs.;
Normál-johimbánvázas rauneszcin sztereoizomerek szintézise
Vegyészkonferencia 1979 Sopron 8. Honty K., Blaskó G . , Szántay Cs.;
18a- és 183-metoxi-allojohimbinonok szelektiv előállítása, tautomeriájuk és epimerizációs viszonyaik.
Vegyészkonferencia 1979 Sopron Pályázatok:
Az MTA Elnöksége által a "Biológiailag aktiv vegyületek kutatása főirányban meghirdetett pályázatra benyújtott és dijazott dolgozat.
1. Blaskó G. , Honty K.:
Rezerpin-tipusu alkaloidok és sztereoizomerjeik szintézise. 1978.
