Készítette: Forintos Henrietta Témavezető: Dr. Keglevich György

PhD ÉRTEKEZÉS TÉZISEI

A FOSZFORATOMON TRIALKILFENIL-HELYETTESÍTŐT TARTALMAZÓ GYŰRŰS FOSZFIN-OXIDOK ÉS DIMETIL ACETILÉNDIKARBOXILÁT REAKCIÓJA

Készítette: Forintos Henrietta Témavezető: Dr. Keglevich György

tanszékvezető, egyetemi tanár

Készült a Magyar Tudományos Akadémia Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem

Szerves Kémiai Technológia Tanszékén működő Akadémiai Kutatócsoportjában

2003

1. Előzmények és célkitűzések

A heterociklusos vegyületek kitüntetett szerepet játszanak a kémiában és nagy számban fordulnak elő a természetben is. Jelentős részüknek kifejezett élettani és gyógyszertani hatása, vagyis biokémiai jelentősége van.

Nagyszámú oxigén-, kén-, és nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületet írtak le már korábban, de az utóbbi időben egyre nő más heteroatomokat (pl.

foszfor, bór, szelén és tellúr stb.) tartalmazó gyűrűs vegyületek száma is.

Talán ezek között a legfontosabbak a foszforatomot tartalmazó heterociklusos vegyületek. Elméleti fontosságukon kívül gyakorlati jelentőséggel is rendelkeznek. A szintetikus kémiában gyakran alkalmaznak ilyen reagenseket, pl. a Wittig-reagenseket olefinek szintézisében, a Lawesson-reagenst kénbevitelre, vagy a különböző foszfinokat redukálószerként. Potenciálisan biológiailag aktív anyagok is vannak közöttük, melyek gyógyszerként vagy növényvédőszerként hasznosíthatók. Az utóbbi időben egyre gyakrabban használnak foszforheterociklusokat nukleofilek foszforilező reagenseinek prekurzoraként és az átmeneti fémkomplex katalizátorok ligandumaiként is.

Kutatómunkámat a Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Szerves Kémiai Technológia Tanszékén a Dr. Tőke László vezetésével működő Akadémiai Kutatócsoport tagjaként Dr. Keglevich György irányításával végzem három éve és megelőzően a diplomamunkámat is itt készítettem el. A foszforheterociklusos kutatócsoportban a közel két évtizedben jónéhány 5-, 6- és 7-tagú, valamint áthidalt foszfor-heterociklusos vegyületcsalád szintézisét dolgozták ki. Az eddigi munkának egyrészt szintetikus jelentősége van, másfelől várhatóan biológiai aktivitással rendelkező vegyületeket tett hozzáférhetővé.

-1-

Munkám során célul tűztük ki új nagy térkitöltésű helyettesítőt tartalmazó (a-d) 5- és 6-tagú (1-3), majd áthidalt foszfor-heterociklusok (4) előállítását. A foszfabiciklooktadiének (4) ígéretesnek tűntek várhatóan bizonyos stabilitással rendelkező metilén-foszfin-oxidok (5) előállítására.

Kutatásunk azonban új irányt vett, amikor egy nem várt reakciót tapasztaltunk.

P Ar

O P

Ar O

Cl Cl Me Me

P Ar O

R¹ R²

Cl

P O

R²

R¹ CO₂Me

CO₂Me Cl

Ar CO2Me CO2Me

∆ - HCl CCl₂

R¹

1 2 3 4

Me Me Me

Me

a b c d

Ar =

R² Me

H H Me

P Ar

O CH2

további átalakítások 5

2. Új kutatási eredmények

2.1 Nagy térkitöltésű helyettesítőt tartalmazó dihidrofoszfinin-oxidok szintézise

Triizopropilfenil-(1a), di-terc-butiltolil-(1b), tri-terc-butilfenil-(1c), illetve trimetilfenil-(1d)-foszfolén-oxidokból indultam ki. A megfelelő dihidrofoszfol-oxid (1) kloroformból fázistranszfer körülmények között generált diklórkarbénnel megvalósított reakciójában (I. reakcióút) a két foszfabiciklohexán (2) izomer (B:A) 4:1 arányú keveréke keletkezett. Az izomerösszetétel valószínűleg a nagy térkitöltésű helyettesítők jelenlétének a

-2-

4. Közlemények az értekezés témaköréből

1 Keglevich Gy., Keserű Gy. M., Forintos H., Szöllősy Á., Ludányi K., Tőke L., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1., 1999, 1801; Magyar Kémiai Folyóirat, 107, 2001, 12, 544.

2 Keglevich Gy., Forintos H., Szöllősy Á., Tőke L., Chem. Commun., 1999, 1423.

3 Kollár L., Berente Z., Forintos H., Keglevich Gy., Tetrahedron Asym., 2000, 11, 4433.

4 Keglevich Gy., Forintos H., Keserű Gy. M., Hegedűs L., Tőke L., Tetrahedron, 2000, 56, 4823.

5 Keglevich Gy., Forintos H., Sipos M., Dobó A., Ludányi K., Vékey K., Tungler A., Tőke L., Heteroatom Chem., 2001, 12, 6, 528.

6 Keglevich Gy., Körtvélyesi T., Forintos H., Tamás A., Ludányi K., Izvekov V., Tőke L., Tetrahedron Letters, 2001, 42, 4417.

7 Keglevich Gy., Forintos H., Körtvélyesi T., Tőke L., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1., 2002, 26.

8 Keglevich Gy., Körtvélyesi T., Forintos H., Lovas S., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2., 2002, 1645.

9 Keglevich Gy., Forintos H., Szelke H., Tamás A., Vaskó Á. Gy., Kovács J., Phosphorus, Sulfur and Silicon, 2002

10 Keglevich Gy., Körtvélyesi T., Forintos H., Vaskó Á. Gy., Vladiszlav I., Tőke L., Tetrahedron, 2002, 58, 3721.

következménye: a diasztereomer, ahol a diklórciklopropán-gyűrű és a P-aril csoport transz elrendeződésű könnyebben képződik, mint a másik, cisz izomer. Érdekes, hogy nátrium-triklóracetát használata prekurzorként (II. reakcióút) kizárólagosan a másik, A izomert eredményezte. A szelektivitást még nem sikerült teljesen megmagyarázni, de valószínűsíthető, hogy a két különböző forrásból származó diklórkarbén egység eltérő reakciókészsége az oka.

O P

O P Cl Cl

Me

Me

H

P O

Me Cl 1a-d

O P Cl Cl

Me H

2Ba-d

3Ba

~63°C TEBAC NaOH/H₂O

CHCl3

I.

reakcióút

~63°C TEBAC Cl3CCO2Na

CHCl3

II.

reakcióút

~63°C TEBAC NaOH/H2O

CHCl3

Ar Ar

Ar

2Aa-d

Ar = triizopropilfenil-(a), di-terc-butiltolil-(b), tri-terc-butilfenil-(c), trimetilfenil-(d)

Megfigyeltük továbbá, hogy a triizopropilfenil-foszfolén- -oxid (1a) I. reakcióút szerinti ciklopropánszármazékká alakítása során a

-3-

foszfabiciklohexánok (2Aa és 2Ba) mellett 3Ba dihidrofoszfinin-oxid is jelentős mennyiségben keletkezett, feltehetően az izomerek diklórciklopropángyűrűjének bázis által kiváltott felnyílásával. A foszfabiciklohexánok előállítása során korábban sohasem figyeltek meg bázis által előidézett ciklopropángyűrű felnyílást. Az is figyelemre méltó, hogy a dihidrofoszfinin-oxid (3a) egyetlen izomerként (B) keletkezett.

A foszfabiciklohexánok (2) termolízise hasznos módszer dihidrofoszfinin-oxidok (3) előállítására, ezért ezt alkalmaztuk a diklórkarbén cikloadduktok (2a-d) ciklopropángyűrűjének felnyitására is. A triizopropilfenil-helyettesítőt tartalmazó addukt (2a) A izomerjének 143°C-on megvalósított termolízise érdekes módon egyetlen izomerként (A) adta a várt dihidrofoszfinin-oxidot (3a). Még csak a nyomait sem lehetett észlelni a másik (B) izomernek. Ezek után már nem volt meglepő, hogy a 2Ba termolízise is ugyanezt a dihidrofoszfinin-oxidot (3Aa) eredményezte. A di-terc-butiltolil-(2b) és a mezitil-(2d)-analógoknál a termolízis a kettőskötés izomerek 3:1 arányú keverékét adta. A tri-terc-butilfenil-(2c)-diklórkarbén esetében meglepetésünkre az aril-csoporton para-helyzetben lévő terc-butil-csoport a termolízis során hidrogénre cserélődött.

P O

Cl Cl

Me H

P O

Me Cl

B

Ar

Ar P O

Cl Cl

Me H

Ar A

P O

Me Cl

Ar

3A 3B

135-143°C -HCl 2a Ar = triizopropilfenil

2b Ar = di-terc-butiltolil 2c Ar = tri-terc-butilfenil 2d Ar = trimetilfenil

Érdekes még, hogy az észtercsoportok alkoholos forralással átésztereződtek (9), míg nátriumborohidrides kezeléssel lakton-gyűrűt tartalmazó származékot (10) kaptunk.

A 8 foszforánt Wittig-reakcióba tudtuk vinni különféle benzaldehid származékokkal.

P CO2Me Me

H

CO2Me

11 130°C/7 nap

8

O H R

P O Me

+ R = H, p-MeO R

3. Összefoglalás

Összefoglalásképpen megállapíthatjuk tehát, hogy egy újtípusú reakció jóvoltából heterociklusos foszfónium-ilideket állítottunk elő, és vizsgáltuk ezen vegyületek reakciókészségét is. Kvantumkémiai számításokat végeztünk a termékek, köztitermékek szerkezetének felderítése, valamint a váratlan reakció mechanizmusának tanulmányozása céljából.

-9- -4-

Reakciónk általánosnak bizonyult: 5- és 6-tagú gyűrűvel rendelkező heterociklusok egyaránt lehetnek kiindulási anyagok, úgymint a foszfolén-oxidok, illetve telített-származékaik, valamint dihidrofoszfinin-oxidok is. A foszforatomon 2,4,6-triizopropilfenil-, vagy 2,4-di-terc-butiltolil-, illetve 2,4,6-trimetilfenil-csoport lehet a helyettesítő.

Néhány esetben dietil-acetiléndikarboxiláttal is elvégeztük a reakciót.

2.5 A foszfónium ilidek reakciókészsége

Vizsgáltuk a foszfónium ilidek reakciókészségét is. Azt tapasztaltuk, hogy a konjugáció miatt nem tudtuk azokat Wittig-reakcióba vinni.

Hidroxil-amin hidrokloriddal nem lehetett oximot képezni, helyette az ábrán látható termék (8) keletkezett, amit a hidroxil-amin hidroklorid támadása váltott ki.

3 nap THF/∆

P CO₂Me

CO2Me O

Me benzaldehid

3 nap metanol/∆ NH2OH.HCl

P CO₂Me Ar

Me

H

3 nap etanol/∆

P CO₂Et

CO₂Et O Ar Me

NaBH₄ 6h metanol/t-butanol

∆

P Ar Me Wittig-reakció

8

9 10

O O

O 7

2.2 A dihidrofoszfinin-oxidok reakciókészségének vizsgálata

A kísérleteink során egy új reakciót fedeztünk fel, amely szerint a triizopropilfenil-dihidrofoszfinin-oxid (3aB) és dimetil acetiléndikarboxilát (DMAD) 150°C-on megvalósított reakciója nem a várt cikloadduktot (4a) adta, hanem meglepetésre a vele az izoméria viszonyában álló 5 vegyület képződéséhez vezetett. A terméket (5) tulajdonképpen egy stabilizált foszfónium ilidnek tekinthetjük, mivel a foszfóniumsó karakter dominál. A várt cikloadduktot (4a) az adott körülmények között még nyomokban sem lehetett észlelni.

P O

Me Cl

3aB

DMAD 150°C 7 nap in subst.

P O Ar

CO2Me

CO2Me Cl

Me

4a

P Me Cl

Ar CO2Me

CO₂Me O

5 DMAD

150°C 7 nap in subst.

2.3 A váratlan termék képződésének magyarázata

A termék (5) képződésének egyik lehetséges magyarázata, hogy első lépésként a dihidrofoszfinin-oxid (3aB) P=O egységének és a DMAD acetilén (-C≡C-) egységének [2+2] cikloaddíciójával egy oxafoszfetén (6) keletkezik.

Először azt feltételeztük, hogy ez a spirociklusos vegyület (6) a termékünk, csak később derült ki, hogy inkább ennek izomerje, a stabilizált foszfónium-ilid (5) van a kezünkben.

-5- -8-

P O

DMAD 150°C

3aB Cl

Me

P O Cl

Me CO₂Me

CO₂Me

6-1

P Me Cl

5 P O

Cl Me

CO₂Me

6-2 CO₂Me

CO₂Me

O CO₂Me

A négytagú gyűrű nagyon feszült az oxafoszfeténben (6), és a trigonális bipiramisos geometria a központi foszforatom körül tekintélyesen eltorzul a feszült spirociklusos gyűrűrendszer, és a nagy térkitöltésű P-helyettesítő következtében. Ab initio kvantumkémiai számításokat végeztünk, és arra a következtetésre jutottunk, hogy a spirociklusos köztitermék (6) stabilabb, ha az oxigénatom ekvatoriális (6-2), mint ha axiális (6-1) pozíciót foglal el. A nagy gyűrűfeszültséggel rendelkező oxafoszfetén (6) könnyen felnyílik és egy stabilisabb termék (5) keletkezik. Az átalakulás aktiválási entalpiája csak 0.88 kJ/mol volt, míg az entalpia nyereség 28 kJ/mol.

Lényegét tekintve az oxafoszfetén (6) gyűrűfelnyílása egy intramolekuláris inverz Wittig-reakció, amely során a P-O kötés felszakad, míg egy P=C és egy C=O kettőskötés képződik. Ezt az átalakulást korábban sohasem figyelték meg.

P O

C C

O P

R⁵ +

R³

R¹ R²

R⁴ R⁵ R⁴

R² R¹

R³

P R³ R² R¹ O

R⁴

R⁵

2.4 A reakció kiterjesztése további P-heterociklusokra

Megvizsgáltuk, hogy a fent említett reakció kiterjeszthető-e más trialkilfenil-helyettesítőt tartalmazó P-heterociklusokra.

P Ar O

CO2R

CO2R

150°C 7 nap

+ P

O CO2R

CO2R Ar

P Ar

CO₂R

O CO2R

P Ar

CO2R

O CO2R

Me Me Me

Me Ar

Cl

Me Me Me Me Me

P P P P P

R=Me, Et

-6- -7-