DOI: 10.26430/CHUNGARICA.2019.49.4.290
Helyzeti előny vagy valódi többletérték?
Időszerű-e még a „klasszikus” ß-blokkoló feltitrálási stratégia?
Moser György
-iV]1DJ\NXQ6]ROQRN0HJ\HL+HWpQ\L*p]D.yUKi]5HQGHOĘLQWp]HW.DUGLROyJLDL2V]WiO\6]ROQRN
Levelezési cím:
Dr. Moser György, e-mail: mosergy109@gmail.com
6]tYHOpJWHOHQVpJEHQ D EORNiG PiU W|EE pYWL]HGH D WHUiSLD HJ\LN VDURNN|YH $] HOWHOW LGĘ OHKHWĘYp WHWWH V]iPRV PHJDWULDOHOYpJ]pVpWLOOHWYHD]RNRQDODSXOyDMiQOiVRNNLNULVWiO\RVRGiViW(J\ÄPLQĘVpJLXJUiVW´MHOHQWĘJ\yJ\V]HU±D]
ivabradin – berobbanása a klinikumba alapjaiban új helyzetet teremtett. Új guideline-ok megalapozása és megalkotása D]RQEDQLGĘLJpQ\HVIRO\DPDWHOJRQGRONRGWDWYDD]RQKRJ\DEHWHJHNPLO\HQOiWHQFLDLGĘYHOMXWKDWQDNHJ\~MDNRUiE- binál még potensebb terápiához. Nem szabad elmenni Ferrari professzor evidenciákon, ajánlásokon már túlmutató, J\|NHUHVV]HPOpOHWYiOWiVWWNU|]ĘD]DQJLQDNH]HOpVpQHNÄJ\pPiQW´PHJN|]HOtWpVHPHOOHWW$]~MOHKHWĘVpJHNN|]|WW XQLNiOLVKHO\HWIRJODOHOD]LYDEUDGLQFDUYHGLORONRPELQiFLy$WHUiSLiVVWUDWpJLDPHJ~MtWiViQDNHJ\UHW|EEV]HU]ĘiOWDO NLQ\LOYiQtWRWWLJpQ\HPHOOHWWHNRPELQiFLyHJ\HGOiOOyNDUDNWHUpWDV]HU]ĘUpV]OHWHVHQWDJODOMDNOLQLNDLWDSDV]WDODWRN áttekintésével és farmakodinamikai érvekkel támasztja alá.
$YDQWDJHSRLQWRUUHDODGGHGYDOXH",VWKHFODVVLFDOXSWLWUDWLRQVWUDWHJ\RIWKHEORFNHUVVWLOOUHOHYDQW"
Since decades, the usage of ß-blockers represents the cornerstone in the therapy of heart failure. The time that has SDVVHGPDGHWKHFRPSOHWLRQRIVHYHUDOPHJDWULDOVSRVVLEOHDQGWKHFODUL¿FDWLRQLQUHFRPPHQGDWLRQVEDVHGXSRQ these studies. The explosion like appearance of ivabradine represented a quality leap and brought new and fundamen- tal changes in clinical treatments. But unfortunately, the creation of new guidelines is indeed a process with conside- rable inertia, and the time lost during this process does not serve the interest of the patient. We should never disregard professor Ferrari’s opinion with regard to the „diamond” approach in the treatment of angina, which represents radical change in attitude and goes beyond our presently accepted protocols. Among the new opportunities – the ivabradi- ne-carvedilol combination therapy – has its very unique place. The author gives detailed coverage of the unpreceden- ted advantages of this combination therapy, supported with an overview of clinical observations and with argumentative pharmacodynamical reasoning, expressed also in many other authors calling for a renewed therapeutic strategy.
.XOFVV]DYDN carvedilol, ß-blokkoló, ivabradin, szívelégtelenség
carvedilol, ß-blocker, ivabradine, heart failure .H\ZRUGV
Általános megfontolások
0LQGHQHNHOĘWW D FtPEHQ IHOYHWHWW NpUGpV NLIHMWpVW PD- gyarázatot igényel. A ß-blokkolók évtizedekkel koráb- ban kerültek forgalomba, mint az ivabradin. Lénye- gesen több megatrial (és kisebb klinikai vizsgálatok) eredménye, evidenciák, ajánlások és egy feltitrálási VWUDWpJLD W|EE pYWL]HGHQ iW W|UWpQĘ PĦYHOpVH IRO\WiQ hatalmas egyéni és kollektív tapasztalat sorakozik fel P|J|WWH (] ÄKHO\]HWL HOĘQ\´ GH D] LYDEUDGLQ pUiEDQ érdemes feltenni a kérdést, hogy létezik-e a „monote- UiSLiEDQ´W|UWpQĘIHOWLWUiOiVQDNYDOyGLW|EEOHWpUWpNHD]
ivabradin-ß-blokkoló kombináció felett. A kérdés nem az, hogy lehet e szívelégtelenségben ivabradin segít- sége nélkül a ß-blokádot feltitrálni – lehet. A kérdés az, hogy érdemes-e ragaszkodni eltökélten és öncélúan e gyakorlathoz. Nem véletlen, hogy irodalomban is fellel- KHWĘDGRJPDWLNXVIHOWLWUiOiV±PLQWSHMRUDWtYMHO]Ę
$NpVĘEELHNEHQD]HJ\V]HUĦVpJRNiQIHOWLWUiOiVUyOEH- szélünk, de fogalmába beleértjük a ß-blokád iniciálását LVKLV]HQXJ\DQD]RQWHUiSLiVLQWHUYHQFLyIHOpStWpVpUĘO van szó.) Van evidenciákat negligáló és lehet eviden- ciákon túlmutató klinikai gyakorlat. A két megközelítés nem tartalmában, hanem „élében” különbözik. Csak az HJ\LNPHJN|]HOtWpVWHNLQWKHWĘpStWĘMHOOHJĦQHN+DQHP is körülbástyázott e szemlélet, adott esetben a beteg érdekét jobban szolgálja. Az evidenciák és „kikristályo- sodott” ajánlások nagy biztonságot adó, de nagy tehe- WHWOHQVpJJHOPĦN|GĘIRO\DPDWRNDPHO\HNHUREEDQiV- V]HUĦHQ WiJXOy WHUiSLiV OHKHWĘVpJHNHW FVDN UHQGNtYO nagy késéssel tudnak követni. A betegnek gyakran nincs ideje azt kivárni. Ebbe az irányba mutat Ferrari professzor (és munkatársainak) véleménye, kinyilvánít- YDDNpWHONHGpVMRJiWpVLGĘV]HUĦVpJpWDJXLGHOLQHRN merev alkalmazásával szemben angina pectorisban.
Rámutat az ajánlások alapjául szolgáló evidenciák hi- átusaira és hangsúlyozza az egyedi megítélés fontos- ságát, mindezt tekintélyével is alátámasztva (3). A je- OHQOHJL KHO\]HWEHQ D EORNiG IHOWLWUiOiVD D N|YHWNH]Ę KHO\]HWKH] KDVRQOtWKDWy $ OyYRQWDWiV~ WĦ]ROWyNRFVLN pUiMiEDHJ\IRJDWKDMWyQDJ\RQpUWpNHVpVNL¿QRPXOWWD- pasztalatot, tudást halmozott fel, hogy miként vezesse OHJJ\RUVDEEDQDIRJDWRWDWĦ]K|](WDSDV]WDODWMHOHQ- WĘVpJH D]RQEDQ DODSMDLEDQ iWpUWpNHOĘGKHW DNNRUDPL- NRUDWĦ]ROWyDXWyV]tQUHOpS$EORNiGHVHWpQLVYDQ LQWULQV]LNOLPLWD]DEEDQUHMOĘOHKHWĘVpJHNOHJV]R¿V]WL- káltabb kiaknázásakor is.) Az intrinszik limit gyökere a ß-blokkolók negatív inotróp hatása, amely eleve kizárja adását instabil hemodinamikai állapotú akut koronária szindrómás, carditises stb. betegen, katecholamin de- pendens állapotokban, éppen akiknél a szívfrekven- cia-csökkentés aktuálisan a legnagyobb nyereséget KR]Qi $ IRUJDORPED NHUOW WĦ]ROWyDXWy D] LYDEUDGLQ +D NHWWĘ LOOHWYH W|EE SRWHQV EUDG\FDUGL]iOy V]HU iOO UHQGHONH]pVQNUHGLႇHUHQFLiOWHUiSLiVNpUGpVHNPHUO- QHNIHOEHOHpUWYHDNRPELQiFLyVOHKHWĘVpJHWD]HJ\HV
|VV]HWHYĘNDUiQ\iWpVDONDOPD]iVXNLGĘUHQGLVpJpWLV
(J\ GLႇHUHQFLiOWHUiSLiV NpUGpV DNNRU pUGHPL KD Op- Q\HJLOHJ NO|QE|]Ę WHUiSLiV pUWpNĦ DOWHUQDWtYiN N|]O YiODV]WKDWXQN ,WW pUGHPHV HJ\pUWHOPĦHQ NO|QEVpJHW WHQQLDEORNNROyNNpWIĘLQGLNiFLyWHUOHWpQ
• Megtartott szisztolés funkciójú iszkémiás szívbetege- ken nincs szükség a ß-blokád feltitrálásra, már beveze- WpVHNRUWHOMHVGy]LV~QDJ\iWWĘHUHMĦOHKHWDEORNiG E betegpopuláción a fenti kombináció csak a ß-blokád extrakardiális mellékhatásai, vagy AV-vezetési zavar esetén jelentenek terápiás értéket. Az AV-vezetés dek- rementális jellege folytán az ivabradin pul zusszám- FV|NNHQWĘ KDWiVD DNiU MDYtWKDWMD LV D] iWYH]HWpVW 0DUJLQiOLVHOĘQ\QHNWHNLQWKHWĘKRJ\PLNURYDV]NXOiULV DQJLQiEDQ D] LYDEUDGLQ D]RQRV PpUWpNĦ IUHNYHQFLD- csökkentés mellett hatékonyabban javította a koroná- ria-áramlást, mint a bisoprolol) (4). Nincs tehát számot- WHYĘWHUiSLiVUpVDPLWDNRPELQiFLyEHW|OWKHWQH(]pUW hozott szuboptimális eredményt a SIGNIFY-vizsgálat LV$GLႇHUHQFLiOWHUiSLiVNpUGpVLWWQHPpUGHPL
•0HUĘEHQPiVDKHO\]HWSXPSDIXQNFLyHOpJWHOHQVpJ- ben. E helyzetben fennállhat egy ellentmondás, amely
EORNNROy PRQRNRPSRQHQVĦ IUHNYHQFLDFV|NNHQWpV- sel nem minden esetben oldható fel: minél súlyosabb a szívelégtelenség, annál nagyobb a szív katecho- lamin-igénye. Ugyanakkor, annál kifejezettebb a ka- techolaminok veszélye, mellékhatása, toxicitása is.
Annál nagyobb tehát a ß-blokád igénye is, de annál kevésbé tolerálja azt a szív. Az ivabradin a mecha- QLNDLHQHUJHWLNDLPpO\UHSOpVEĘO~J\iOOtWMDWDNDUpNUD a szív O2PpUOHJpWKRJ\N|]EHQDWHOMHVtWPpQ\HQĘ (]pUWKR]RWWQDJ\iWWĘHUHMĦHOĘUHOpSpVWD6+,)7pV a BEAUTIFUL-vizsgálat (6, 7). Igaz, hogy az ivabra- dinnak nincs direkt hatása az inotrop és luzitrop funk- cióra (bár a pleiotrop hatásokra vonatkozó vizsgálati eredmények ismeretében már kétségek ébredhetnek), de nem igaz, hogy az ivabradinnak nincs hatása az inotrop és luzitrop funkcióra.
Az ivabradin-carvedilol kombináció
Az ivabradin-carvedilol kombináció nemcsak elméleti farmakodinamikai alapon, hanem a napi klinikai gya- NRUODWEDQ LV HJ\ NO|QOHJHV SiURVtWiVQDN WHNLQWKHWĘ Már történelmi ismeret, hogy a SHIFT- és a BEAUTI- FUL-tanulmányokban ez volt a leggyakoribb kombiná- ció (az eredmények a többi ß-blokkoló kombinációban LVXJ\DQLO\HQNHGYH]ĘHNYROWDN(NRPELQiFLyNRPSOH[
egyedi vonásai (az ivabradin-ß-blokkoló kombinációk N|]|WWQpJ\WĘUĘOIDNDGQDN(EHRV]WiVGLGDNWLNXVQH- YH]KHWĘ|QNpQ\HVQHNLV
A ß1V]HOHNWLYLWiVKLiQ\D
A carvedilol az egyetlen ß-blokkoló, amely nem sze- lektív, és szívelégtelenségben guideline szinten bizo- Q\tWRWWDQWHUiSLiVpUWpNĦ(]HQXQLNiOLVWpQ\QHN2-blo- NiGQDN NHGYH]ĘWOHQ pV SR]LWtY NOLQLNDL IRO\RPiQ\DL
YDQQDN$]HOĘEELHNSXOPRQROyJLDLD]XWyEELDNIĘNpQW kardiális vonatkozásúak. (A carvedilol egyedi karaktere nem azonosítható a többi, szívelégtelenségben guide- OLQHV]LQWHQEL]RQ\tWRWWDQWHUiSLiVpUWpNĦEORNNROyYDO V]HPEHQLiOWDOiQRVtWKDWyÄDEV]RO~W´HOĘQ\pYHO
.HGYH]ĘWOHQKDWiVRN
(OĘV]|UDNHGYH]ĘWOHQKDWiVRNDWWHNLQWMNiW$NRPRU- biditásokat tekintve: a ß2-blokád vazokonstriktor hatását az a1-blokád antagonizálja. (Az US Carvediol vizsgá- latban a study gyógyszerrel kezelteknél sikerült inva- zív diagnosztikával 15%-os szisztémás perifériás re- zisztencia csökkenést igazolni). A bronchokonstriktor hatás vonatkozásában viszont nincs ilyen kompenzáló KDWiV|VV]HWHYĘ $] LYDEUDGLQ UHQGHONH]pVUH iOOiViYDO VHPYiOWLGĘV]HUĦWOHQQpD]DPHJN|]HOtWpVKRJ\.$/%
fennállása esetén teoretikus érvek szólnak a szelek- tív ß-blokkolók mellett, de ha bronchodilatátor inhalá- FLyXWiQD)(9QHPQĘQiOQDJ\REEPpUWpNEHQ QLQFVV]iPRWWHYĘUHYHU]LELOLVEURQFKRVSD]PXVDFDU- YHGLOROWQDJ\YDOyV]tQĦVpJJHODEHWHJWROHUiOQLIRJMD A carvedilol dózisának igénye viszont csökken ivabra- GLQQDOW|UWpQĘNRPELQiFLyEDQ&OHODQGpVPXQNDWiUVDL HOHP]pVHDODSMiQDEORNNROyGy]LVNHUHVĘYL]VJiODWRN arra is fényt derítettek, hogy a melléhatások, az életmi- QĘVpJNHGYH]ĘWOHQLUiQ\~YiOWR]iVDDEORNNROyNPD- JDVDEEGy]LVWDUWRPiQ\iEDQYiUKDWyHOVĘVRUEDQH]
önmagában érv lehet a kombináció mellett. A már kis Gy]LV HVHWpEHQ LV î PJ pUWpNHOKHWĘ SR]LWtY KD- tás (amely a dózis növelése esetén kifejezettebbé válik) csak carvedilolra igazolódott a MOCHA-vizsgálatban! Itt pUGHPHVHJ\U|YLGÄNLWpUĘWWHQQL´1DJ\RQHOJRQGRONRG- tató $JHHYpVPXQNDWiUVDL vizsgálata, akik stabil angina SHFWRULVPHOOHWW&23'EHQV]HQYHGĘYDJ\DUHPLVV]Ly Ii]LViEDQ OHYĘ DVWKPD EURQFKLDOpV EHWHJHNHQ V]HOHN- tív ß-blokkoló dózisát a tolerancia határáig titrálták fel (általában bronchokonstrikció megjelenéséig). Ivabra din hozzáadása nemcsak az angina státuszt és az életmi- QĘVpJHW MDYtWRWWD D QLWURJOLFHULQLJpQ\W pV D KRVSLWDOL- zációk számát csökkentette, hanem a beteg inhalációs broncholitikum igényét is (10)! Az utóbbi megállapítás kapcsán érdemes felidézni a jórészt feledésbe merült, de semmiképpen sem elavult „nitroglicerin próbát”. Lé- nyege: ismeretlen etiológiájú bronhospazmus esetén buccalisan akut hatású nitroglicerin készítményt kap a beteg. A bronhospazmus prompt, látványos oldódása arra utal, hogy annak hátterében kisvérköri pangás áll.
$IHQWLWHV]WPĦN|GpVpWD]iEUDLOOXV]WUiOMD(J\HOĘUH felvetés: lehet, hogy az ivabradin a kisvérköri pangás FV|NNHQWpVH~WMiQIHMWLNLD]HPOtWHWWNHGYH]ĘKDWiVW"
A ßEORNiGSR]LWtYKDWiVDL
A ß2-blokád pozitív hatásai lényegesen szerteága- zóbbak. Szívelégtelenségben a ß1-downreguláció kapcsán (akár 50%-ot is elérhet a ß1-receptordenzitás csökkenése) a ß2UHFHSWRURN DUiQ\D QĘ IHOpUWpNHOYH DQHPV]HOHNWtYEORNiGMHOHQWĘVpJpW$FDUYH- dilol terápiás értékét aláhúzza az a tény is, hogy szív- HOpJWHOHQVpJ HOĘUHKDODGRWW VWiGLXPiEDQ PHJHPHO- NHGLN D] DGUHQDOLQV]LQW LV DPHO\ D]RQRV DႈQLWiVVDO N|WĘGLND1-, illetve ß2-receptorokhoz. Ezzel szemben a szívelégtelenség korai stádiumában túlprodukcióra NHUOĘQRUDGUHQDOLQPDJDV±NEODUiQ\~±1-sze- lektivitást mutat. Teoretikusan tehát a szívelégtelen- ség progressziója során domborodnak ki a carvedilol iOWDO Q\~MWRWW HOĘQ\|N $ &23(51,&86YL]VJiODWEDQ észlelt 35% összmortalitás-csökkenés (placebóhoz képest) a 15% alatti ejekciós frakciójú alcsoportban még kifejezettebb: 39% volt, tehát e teóriát a klinikum is alátámasztotta. A preszinaptikus ß2-stimuláció fo- kozza a miokardiális noradrenalin-felszabadulást (a OHJIRQWRVDEE QRUDGUHQDOLQWHUPHOĘ V]HUYQN D V]tY A carvedilol a preszinaptikus ß2-blokád által mérsékli a szívelégtelenségben fokozott miokardiális noradre- nalin spillovert (csökkentve a sinus coronarius nor- adrenalin-szintjét). Hozzájárul ahhoz, hogy restituálja szívelégtelenségben a funkciójában károsodott vagus kontrollt. (A metoprololnál nagyobb mértékben javítja D EDURUHÀH[ V]HQ]LWLYLWiVW pV D V]tYIUHNYHQFLDYDULD- bilitást). Ez utóbbi értékes tulajdonságban egy másik mechanizmusnak is szerepe van. A carvedilol upre- gulálja a szív muszkarin (M2) receptorait (míg a sze- lektív ß1-blokkolók deszenzitizálják azokat) (12). E kolinerg receptorok a szimpatikotónia hatását antago- nizálják. Hatásuk összefügg az If-csatornával (csök- kenti a spontán diasztolés depolarizációt) (13). Az ily módon kifejtett vagotonizáló hatás kapcsolatba hoz- ható a carvedilol szívfrekvencia-variabilitást fokozó KDWiViYDO V D EDURUHÀH[V]HQ]LWLYLWiV MDYtWiViYDO LV (14). A ß2EORNiGNHGYH]ĘKDWiVDLWWDJODOYDpUGHPHV megemlíteni az iszkémiás hiperkinézis fogalmát és patomechanizmusát: lényege, hogy mio kardiális isz- kémiában preszinaptikus ß2-stimuláció útján a szív- ben a noradrenalin-felszabadulás fokozódik, mintegy pozitív visszacsatolást indukálva. Az is szót érdemel, hogy a katecholamin-szenzitív ritmus zavarok domi- náns mediátora az adrenalin, amelynek ß2DႈQLWiViW már említettük (15). A „stressz hypokalaemia” is ß2-re- ceptor stimuláció által mediált folyamat (a K+-transz- port a sejtbe extracelluláris hypokalaemiát eredmé- nyez).
$OHJQDJ\REELJpQ\D]LYDEUDGLQDGGLFLRQi- OLVEUDG\FDUGL]iOyKDWiViUD
$] FDUYHGLORO SXO]XVV]iPFV|NNHQWĘ KDWiVD J\DNUDQ elégtelen. A mérsékelt fokú bradycardizáló hatás hát- WHUpEHQNpWWpQ\H]ĘQHNNHOOV]HUHSHWWXODMGRQtWDQLDUi- nyuk nem meghatározható).
infekció kémiai irritáció allergia pangás
bronchiális nyálkahártya ödéma
UHÀHNWRULNXV bronchospazmus
}
1. ÁBRA. A reflektórikus bronhospazmus
Az aEORNiG
Az a1-blokád (vazodilatáció – vérnyomáscsökkenés) kap csán kialakuló szimpatikus tónusfokozódás emelhe- ti a pulzusszámot. Egészséges önkénteseknek iv. adott carvedilol hatására a pulzusszám emelkedik! Hasonló tendencia érvényesülhet, ha egészséges önkéntesek NH]GĘDGDJNpQWSHURVQDJ\Gy]LV~FDUYHGLOROWNDSQDND dózist emelve (25-50-100 mg carvedilol pro dosi!) egy- re kisebb mértékben csökken a pulzusszám. A fenti dó- ]LVKDWiV|VV]HIJJpVKiWWHUpEHQYDOyV]tQĦOHJV]HUHSH YDQDQQDNKRJ\DFDUYHGLORODႈQLWiVDîQDJ\REEDa1-, mint a ß-receptorokhoz. A dózis emelése során egyre intenzívebbé váló a1-blokád fokozódó homeosztatikus szimpatoadrenális ellenregulációt indukál. (Akkor is hasz- nos, ha beépül szemléletünkbe a fentiek ismerete, ha carvedilol kezelés intenciója nem az egészséges önkén- tesek felé irányul.) Az is igaz továbbá, hogy a1-receptorok blokádja hosszú távú kezelés során a gyógyszer ezen KDWiV|VV]HWHYĘMpYHOV]HPEHQDWROHUDQFLiUDYH]HWKHW
$FDUYHGLOROHQ\KHSDUFLiOLVDJRQLVWDKDWiVD
A carvedilol enyhe parciális ß-agonista hatással bír (ne- vezik neutrális antagonistának is).
A carvedilol inverz agonista hatást nem fejt ki, azaz D VSRQWiQ DJRQLVWD N|WĘGpV QpONO DNWLYLWiVW PXWDWy ß-receptorok arányát nem befolyásolja (a nebivololhoz hasonlóan). Fiziológiás körülmények között a nyugalmi- és a bazális szimpatikus tónus fogalma gyakorlatilag szinonimaként használható. Ezen szituációban a car- vedilol nem fejt ki érdemi szívfrekvencia-csökkentést.
Ez az a szituáció, amikor az a1-blokád hatása nyomán a pulzusszám emelkedhet. A bazális szimpatikus tó- nus hasonlóan alacsony azon betegeken is, akiknél az iszkémia alkalmi, az anginás panasz epizodikus. Szív- elégtelenségben viszont (fokozott szimpatikotónia álla- potában) a bazális adrenerg tónus fogalma már nem pUWHOPH]KHWĘ,WWHOPRVyGLNDNO|QEVpJD]LQYHU]DJR- QLVWDKDWiVVDOEtUypVHKDWiVWNLQHPIHMWĘEORNNR- OyN IUHNYHQFLDFV|NNHQWĘ SRWHQFLiOMiEDQ $ V]tYHOpJWH- OHQVpJSURJUHVV]LyMiYDOWHKiWQHPFVDND]pUWQĘNRUiQ (minél korábban) a carvedilolhoz hozzáadott ivabradin terápiás értéke, mert pl. a metoprololhoz képest na- J\REE D IUHNYHQFLDFV|NNHQWĘ V]LQHUJL]PXV LJpQ\H ÈOWDOiEDQ D V]tYHOpJWHOHQVpJ HOĘUHKDODGWiYDO QĘ D]
ivabradin által mobilizált endogén inotrop tartalékra az igény a ß-blokád feltitrálásakor. Szívelégtelenségben D]LQYHU]DJRQL]PXVMHOHQWĘVpJpWD]LVPHJNpUGĘMHOH]L hogy a metoprololnál lényegesen gyengébb inverz ago- nista hatású bisoprolol a CIBIS II-vizsgálatban hason- OyDQ V]LQWH PHJHJ\H]ĘHQ My HUHGPpQ\W KR]RWW PLQW a metoprolol a MERIT-HF-ben (16, 17). Fontos még ki- emelni a merev sémák, protokollok helyett a rugalmas, HJ\pQUHV]DERWWNRPELQiFLyHOĘQ\HLW
$NHWWĞVXQORDGLQJWHUiSLD
Az unloading fogalma alatt jelen esetben a preload és afterload optimalizálását érjük. Ez szívelégtelenségben
J\DNRUODWLODJ HJ\HW MHOHQW HOĘWHUKHOpV pV XWyWHUKHOpV csökkentésével. Elöljáróban megjegyezzük, hogy sze- lektíven artériás oldalon ható vazodilatátor létezhet, de kétséges, hogy izolált afterload-csökkentés, mint enti- tás létezhet-e. Az afterload-csökkentés ugyanis a vég- V]LV]WROpVUH]LGXiOLVYROXPHQFV|NNHQWpVpYHOD]HOĘWHU- KHOpVWLVUHGXNiOMD$PiVLNNLLQGXOySRQWDN|YHWNH]Ę D%RZGLWFK7UHSSHHႇHNWXVWDV]tYIUHNYHQFLDNRQWUDN- tilitás összefüggést) leíró, felhágó (szürke) görbe desz- FHQGiOy V]DJJDWRWW J|UEpEH W|UWpQĘ iWIRUPiOyGiVD V]NVpJV]HUĦHQYH]HWDYt]V]LQWHVWN|]HOtWĘDODNRQiW ld. fekete vonal a iEUiQ. (Az ábra azt is demonstrál- ja, hogy mindkét összefüggés „J”-görbét ír le, s a frek- YHQFLDRSWLPXPRQDNRQWUDNWLOLVHUĘDEV]RO~WpUWpNpEHQ különbség lehet.)
Ez klinikailag azt jelenti, hogy a szívelégtelenség prog- UHVV]LyMDVRUiQV]NVpJV]HUĦHQOpWH]LNHJ\Ii]LVDPL- kor az X-tengellyel közel párhuzamos „görbe” esetén D IUHNYHQFLDPRGXOiFLy LQGLႇHUHQV KDWiV~ D NRQWUDN- tilitásra. Fontos viszont, hogy az ivabradin a szíve- légtelenségnek ebben a stádiumában is emelheti a O|NHWWpUIRJDWRW $ NHGYH]Ę KDWiV NXOFVD KRJ\ D V]tY- frekvencia-csökkentés önmagában afterload-csökken- WĘ$6+,)7YL]VJiODWEHWHJpWIHO|OHOĘVXEVWXG\Mi- ban a vizsgálat indításakor, illetve 8 hónap elteltével végzett ventriculo-artériás coupling analízise alapján igazolták, hogy az izolált sinusfrekvencia-csökken- WpV DIWHUORDGFV|NNHQWĘ KDWiV~ $ YHQWULFXORDUWHULiOLV coupling javulása izolált bradycardizáló hatás nyomán,
~J\ pUWHOPH]KHWĘ J\DNRUOy NOLQLNXV V]iPiUD KRJ\
a hosszabb ciklushossz nyomán javuló eláramlás az artériás rendszer perifériás arborizációja felé a követ- NH]Ę HMHNFLy V]iPiUD MREE ÄIRJDGyNpV]VpJHW´ WHUHPW
$] LYDEUDGLQ VLQXVIUHNYHQFLDFV|NNHQWĘ KDWiViUD pV D FDUYHGLORO IUHNYHQFLDFV|NNHQWĘ KDWiViUD D IHQWLHN- EHQ UpV]OHWH]HWW PyGRQ OpWUHM|WW DႇWHUORDGFV|NNHQWĘ KDWiVKR] DGGLFLRQiOyGLN D FDUYHGLORO Į1-blokkoló (és 12V]LQW HPHOĘ KDWiViEyO HUHGĘ YD]RGLODWiFLy ËJ\
pSOIHOWHKiWDNpWNRPSRQHQVĦXQORDGLQJDPHO\HOĘ- segíti a ß-blokkoló terápia iniciálását és feltitrálását.
$ NRPELQiFLy NHGYH]Ę KDWiVD PHJIRJDOPD]KDWy ~J\
2. ÁBRA. A kontraktilitás frekvenciaoptimuma
LV KRJ\ LQYHUWiOW %RZGLWFK 7UHSSH HႇHNWXV HVHWpQ iEUiQ IHNHWH V]DJJDWRWW YRQDO ivabradin hatására int- rinszik kontraktilitási tartalék mobilizálódik, ellensúlyoz- va a ß-blokkoló negatív inotrop hatását. Ha vízszintes közeli görbeszakasz reprezentálja a szív állapotát, és azon történik elmozdulás (a szív pozícióváltozása), úgy
„csak” az ivabradin unloading hatása kompenzálja a ß-blokkoló negatív inotrop hatásának hemodinamikai következményeit. Érdemes megemlíteni, hogy a carve- dilol a veseperfúziót is javítja. A a1EORNiG D YDV DႇH- UHQVW pV HႇHUHQVW NLHJ\HQOtWHWW PpUWpNEHQ WiJtWMD *i- tolja a tubuláris a1-mediálta folyadék-reabszorpciót, és csökkenti az albumin exkréciót is (18, 19).
Itt érdemes a kombináció hatását a szív O2-mérlegének szempontjából is áttekinteni. A szívfrekvencia csökken- tése, az inotropia javítása (azáltal a kontrakció idejének megrövidítése) és az afterload csökkentése három olyan hatás, amelyeknek mindegyikét az ivabradin kifejt(het)i.
0LQGKiURP WpQ\H]Ę DEV]RO~W pUWpNEHQ pV D V]tYFLNOXV hosszához viszonyított arányában egyaránt növeli a di- asztolé, az izovolumetriás relaxáció (a bal kamrai koro- QiULDSHUI~]LyLGĘWDUWDPiW$EORNNROyNKDWiVDHKi- rom támadásponton már lehet ellentmondásos.
$FDUYHGLOROSOHLRWURSKDWiVDL
$]LYDEUDGLQpUDHOĘWWLVIHOPHUOWKRJ\DÄEHWHJHJp- szét” tekintve nemcsak a „legjobb ß-blokkoló” (a legpo- tensebb frekvenciakontroll) igénye, hanem az optimális ÄHUHGĘ KDWiV´ HOpUpVH LV DGHNYiW FpONLWĦ]pV OHKHW $]
ivabradin forgalomba kerülésével, a választás „kény- V]HUHPHJV]ĦQWDYDJ\YDJ\KHO\pEHD]ÄpV´V]yNH- rülhet. A carvedilol az a ß-blokkoló, amelynek a legtöbb pleiotrop hatása ismert, s azok valamennyien egy-egy WRYiEELNHGYH]ĘÄDGDOpNRW´MHOHQWHQHNDEHWHJV]iPi- ra. (Ami a a1-blokádot illeti, csupán megegyezés kérdé- se, hogy nevezzük-e egy ß-blokkoló pleiotrop hatásá- QDN $] LYDEUDGLQQDO NDSFVRODWRV EĘYOĘ LVPHUHWHLQN is egyre több pleiotrop hatást tárnak fel. A carvedilol SOHLRWURSKDWiVDLWDNO|QE|]ĘRUJDQRSURWHNWtYKDWiVRN V]HPV]|JpEĘO WiUJ\DOMXN &VXSiQ D OHJIRQWRVDEEDNDW soroljuk fel.
1HXURSURWHNWtYKDWiV
Az idegsejtek extrém mértékben érzékenyek oxidatív stressz iránt. A carvedilol antioxidáns hatása számos
|VV]HWHYĘW LQYROYiO V]DEDGJ\|NNpS]ĘGpV FV|NNHQ- tése és bifázisos (vizes- és olajos fázisú) scavenger KDWiV NHGYH]ĘHQ EHIRO\iVROMD D OLSLGSHUR[LGiFLyW $ carvedilol fokozottan antioxidatív metabolitjainak ku- mulációja az idegsejtek membránjában legalább 24 órát igényel! A kp. idegrendszeri N-metil-D-aspartat receptorok (posztszinaptikus excitatorikus receptorok), blokkolása útján a görcskészséget csökkenti. Kedve- ]Ę KDWiV~ D FHUHEURYDV]NXOiULV DXWRUHJXOiFLyUD LV $ COMET-vizsgálatban a carvedilol csoportban 67%-kal csökkent a stroke-mortalitás, a felsoroltak közül szá- PRVWpQ\H]Ę|VV]HIJJpVHOHKHWVpJHVH]]HO
$SHULIpULiVNHULQJpVUHJ\DNRUROWNHGYH]ĘKDWiV
Perifériás rezisztencia csökken (a1-blokád, illetve NO-szint-emelkedés folytán). Külön érdemes kiemel- QL D FHQWUiOLV YpUQ\RPiVUD J\DNRUROW NHGYH]Ę KDWi- sát (20). A vörösvérsejt (VVT) deformabilitás (memb- UiQÀXLGLWiV MDYXO D 997DJJUHJiFLy FV|NNHQ 997 a1 pV V]HURWRQLQUHFHSWRU JiWOiVD ~WMiQ $ NHULQJĘ trombocita-aggregátumok szintje is csökken (trombo- cita adenil-cikláz ß2-blokád okozta gátlása áll annak hátterében). A plazmaviszkozitást is csökkenti, amely önmagában gátolja a VVT- és trombocita-aggregációt (21, 22, 23).
.HGYH]ĘPHWDEROLNXVKDWiVDL
A hemodinamikai stressz oldása elválaszthatatlan a PHWDEROLNXV VWUHVV] FV|NNHQWpVpWĘO $ YD]RGLODWiWRU hatás, a javuló endothelfunkció kapcsán a nyitott ka- SLOOiULVRNGHQ]LWiVDQĘ-DYXODSHULIpULDJONy]HOOiWi- VD JONy] IHOKDV]QiOiVD NHGYH]Ę KDWiVW J\DNRURO D]
inzulinszenzitivitásra, a HbA1-szintre. A GEMINI-tanul- mány alapján a testsúlygyarapodás- és az új diabé- tesz kialakulása vonatkozásában is pozitív hatású. A COMET-vizsgálatban 22%-kal kevesebb új diabétesz alakult ki a carvedilol csoportban, mint a metoprolollal kezelteknél. A COPERNICUS-vizsgálat tanúsága sze- rint a carvedilol az egyetlen ß-blokkoló, amely mortali- WiVLEHQH¿WHWKR]RWWGLDEpWHV]HVV]tYHOpJWHOHQVpJEHQ V]HQYHGĘEHWHJHNHQ(]]HOV]HPEHQD1-szelektivitás IRNR]iViYDOHOpUKHWĘWHRUHWLNXVYpJSRQWDPHWDEROLNXV neutralitás (és a vazokonstrikció teljes kizárása).
Antiaritmiás hatás
Antiaritmiás hatása is összetettebb, mint a ß-blokádból HUHGĘNHGYH]ĘHOHNWUR¿]LROyJLDLpVDQWLLV]NpPLiVKDWi- sok. A a1VWLPXOiFLy NpVĘL XWyGHSRODUL]iFLyUD WULJJH- UHOW DNWLYLWiVUD YH]HWKHW IĘOHJ LV]NpPLD IHQQiOOiVD- kor. A carvedilol „human Ether-a-go-go Related Gene”
(hERG) által kódolt káliumcsatorna blokkolása, illetve DÄNLLQLGLQV]HUĦ´PHPEUiQVWDELOL]iOyKDWiVDLVHPOtWpVW érdemel. Az antioxidáns, illetve gyulladásgátló hatás közvetve szintén antiaritmiás hatású lehet. (Az intra- FHOOXOiULV DGKH]tY PROHNXOD ,&$0 WHUPHOĘGpVpQHN csökkentése, a leukocita-adhézió gátlása, az interleu- kin 6-, illetve -18 szint csökkentése az ismert fontosabb DQWLLQÀDPPDWRULNXVKDWiVRN$]DQWLDULWPLiVKDWiVWN- U|]ĘGLN D] 86FDUYHGLORO YL]VJiODWEDQ pV]OHOW RV hirtelen halál csökkentésben (24). Több vizsgálat elem- ]pVH XWDO DUUD KRJ\ SLWYDU¿EULOOiFLy IHQQiOOiVD HVHWpQ D FDUYHGLORO iOWDO Q\~MWRWW NHGYH]Ę KDWiV PHWRSUROROODO illetve bisoprolollal nem reprodukálható (25, 26). A szív- HOpJWHOHQVpJ NDSFViQ IHOOpSĘ SLWYDU¿EULOOiFLy KHPRGL- namikai állapotromlással jár, a tünetek progresszióját eredményezi. A carvedilol reverz remodelling hatása SLWYDU¿EULOOiFLy HVHWpQ LV pUYpQ\HVO 86 +HDUW )DLOX- re vizsgálat). A CAPRICORN-vizsgálatban a carve- GLORO NDO FV|NNHQWHWWH D SLWYDUL ¿EULOOiFLyÀDWWHUQ NLDODNXOiViQDN NRFNi]DWiW 7|EE V]HU]ĘFVRSRUW
V]iPROWEHDFDUYHGLROROSLWYDU¿EULOOiFLyWJiWOyKDWiVi- UyONRURQiULDE\SDVVPĦWpWHNSHULRSHUDWtYV]DNiEDQLV Eredményes lehet a sinusritmus fenntartásában, illetve frekvenciakontrollra egyaránt (az utóbbi vonatkozásban a digitálisszal szinergista hatású) (26, 28).
$]LYDEUDGLQSOHLRWURSKDWiVDL
Ivabradin esetén a pacemakerrel „rögzített” szívfrek- YHQFLD HVHWpQ PXWDWNR]y NHGYH]Ę KDWiVRN MRJJDO QH- YH]KHWĘNSOHLRWURSKDWiVRNQDNPHUWQHPKR]KDWy|V]- szefüggésbe a sinuscsomó If-csatorna blokádjával.
Ne hezebb viszont magyarázatot adni pl. a több szer- ]Ę iOWDO LV YDOyV]tQĦVtWHWW DQWLLQÀDPPDWRULNXV KDWiVUD YDJ\ PLQHN QHYH]]N D FDUGLRP\RF\WiNRQ YDOyV]tQĦ- sített If-csatorna expresszálódással összefüggésbe ho- ]RWW SR]LWtY HႇHNWXVRNDW" $ WRYiEELDNEDQ H]pUW FVDN felsoroljuk a „pleiotrop hatások” inkonzisztens halma- zának elemeit. (Minden esetre a pleiotrop hatásokkal kapcsolatos, egyre táguló ismereteinkkel az ivabra- GLQ NDSFViQ D ÄV]HOHNWtY´ pV ÄVSHFL¿NXV´ VLQXVFVRPy If-csatorna-gátlás fogalma egyre inkább elhalványodik.)
•/LQN pV -HQQLIHU PXQNDFVRSRUWMD myocarditis okozta V]tYHOpJWHOHQVpJEHQ V]HQYHGĘ EHWHJHQ GRNXPHQWiOW látványos eredmény, illetve a korábbi állatkísérletek DODSMiQHJ\DUiQWIHOYHWHWWpNDQQDNOHKHWĘVpJpWKRJ\
D]LYDEUDGLQNHGYH]ĘLUiQ\EDQPRGXOiOMDDSHULYDV]- kuláris- és intersticiális gyulladásos reakciókat myo- carditisben és miokardiális infarktusban (29, 30, 31).
•'URXLQpVPXQNDFVRSRUWMD vizsgálatai alapján, egere- ken az ivabradin javítja az endotheldependens vazo- dilatációt (32).
•+HXVFKpVPXQNDWiUVDL sertésen az iszkémia, illetve a reperfúzió idején adott ivabradin protektív hatását igazolták, akkor is, ha pitvari pacemaker-stimuláció mellett az ivabradin bradycardizáló hatása nem ér- vényesülhetett (33). Alapját az oxigén szabad gyökök csökkent produkciójában, illetve a Ca2+-overload elle- QLSURWHNWtYKDWiVEDQYDOyV]tQĦVtWLN$]XWyEELKiWWH- rében Gewirtz az cardiomyocyták If-csatornáin törté- QĘ 1D+-beáramlás gátlását és a Na+-Ca2+ exchange következményes csökkenését feltételezi (34). Cer EDL pV PXQNDWiUVDL leírják a bal kamrai If-csatornák overexpresszióját, iszkémia, illetve szívelégtelenség fennállásakor (35). Az állatkísérletekben igazolt pre- és posztkondicionálást 6N\VFKDOO\pVPXQNDWiUVDL is leírják (36), támadáspontként 0LFKHOV pV PXQNDWiU sai is a ventrikuláris myocyták If-csatornáit jelölik meg (37).
•.OHLQERQJDUGpVPXQNDWiUVDL is igazolták az ivabradin IUHNYHQFLDLQGHSHQGHQV NHGYH]Ę KDWiViW LV]NpPLD illetve reperfúzió kapcsán a cardiomyocyta viabilitás- UDDPLWRNRQGULiOLVR[LJpQV]DEDGJ\|N|NWHUPHOĘGp- sének gátlására, a mitokondriális ATP-termelés foko- zására, illetve a Ca2+-overload tekintetében (38).
•6LPRQ pV PXQNDFVRSRUWMD YDODPLQW V]iPRV V]HU]Ę beszámol az ivabradin kollaterális funkcióra gyakorolt NHGYH]ĘKDWiViUyO
•6NDOLGLV PXQNDFVRSRUWMD humán vizsgálatban iga- ]ROWD KRJ\ LYDEUDGLQ KDWiViUD V]LJQL¿NiQVDQ MD- vul az adenozinnal létrehozott koronária hiperémiás áramlási sebesség és az áramlási rezerv pacemaker overdrive mellett is. A koronária-áramlás frekvencia independens javítása hátterében a luzitropia-, illetve a mikrocirkuláció javítását feltételezik (41).
Záró gondolatok
6]tYHOpJWHOHQVpJEHQ D WHUiSLiV pUWpNĦ EORNiGKR] D feltitráláson át vezet az út. Ha a két feltitrálási stratégia:
DEORNNROyÄPRQRWHUiSLD´pVD]LYDEUDGLQQDOW|UWpQĘ NRPELQiFLyEDQW|UWpQĘIHOWLWUiOiVpUYHLWWN|]WHWMNDN- NRUDIyNXV]SRQWDN|YHWNH]ĘNpUGpVEHVĦUtWKHWĘYDQH racionális érv a ß-blokkoló „monoterápia” mellett?
Rendkívül visszafogottan megfogalmazva is ilyen érv léte az öncélúan „hagyományos” ß-blokkoló feltitrálá- si intenció mellett kétségbe vonható. Hangsúlyozottan:
QHPD]RNUyOD]HVHWHNUĘOYDQV]yDKRODIHOWLWUiOiVYiU- hatóan rutin feladat. A nehezen stabilizált szívelégtelen EHWHJHNUĘOYDQV]yDPLNRUNpWVpJHVKRJ\D]pUGHPL ß-blokád feltitrálás megvalósítható-e a „hagyományos módon”. A kombinációval a feltitrálás gyorsabb lehet, kevesebb relapszussal, kevesebb mellékhatás várható (tehát biztonságosabb), magasabb individuális ß-blok- koló dózist tolerálhat a beteg. Az ivabradinnak nincs RO\DQ KDWiV|VV]HWHYĘMH DPHO\ U|YLGWiYRQ D KHPRGL- namikai státuszt ronthatja, a ß-blokkolónak van! Lehet, hogy a terápiánk számos momentumát érdemes lenne újra gondolni.
IroGDORP
1. Sy RW, Freedman SB. Beta-blocker up-titration or addition of ivab- radine instable angina: more is not necessarily better. Cardiovasc 'UXJV7+൶5±GRLV 2.$PRVRYD($QGUHMHY(=DGHUH\,HWDO(ႈFDF\RILYDEUDGLQHLQ combination with beta-blocker versus uptitration of beta-blocker in pa- tients with stable angina. Cardiovasc Drugs Ther 2011; 25: 531–537.
3.Ferrari R, Camici P G, Crea F, et al. Expert consensus document:
’A diamond’ approach to personalized treatment of angina. Nat Rev Cardiol 2018 Feb; 14(2): 120–132. doi: 10.1038/nrcardio.2017.131 4.Tagliamonte E, Cirillo T, Rigo F, et al. Ivabradine and bisoprolol RQ GRSSOHUGHULYHG FRURQDU\ ÀRZ YHORFLW\ UHVHUYH LQ SDWLHQWV ZLWK stable coronary disease beyond the heart rate. Adv Ther 2015; 32:
757–767. doi: 10.1007/s12325-015-0237-x
5.Fox K, Ford I, Steg P G, et al. Ivabradine in Stable Coronary Ar- tery Disease without Clinical Heart Failure. N Engl J Med 2014; 371:
1091–1099. doi: 10.1056/NEJMoa1406430
6.%RUHU-6%|KP0)RUG,HWDO(ႈFDF\DQGVDIHW\RILYDEUDGLQH in patients with severe chronic systolic heart failure/left ventricular dysfunction in the SHIFT trial. Eur J Heart Fail 2013; 15: S151. doi:
10.1016/j.amjcard.2013.10.033
7. Fox K, Ford I, Steg P G, et al. on behalf of the BEAUTIFUL Inves tigators Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomi- sed, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet 2008; 372:
807–816. doi: 10.1056/NEJMoa1406430
8. 6DFNQHU%HUQVWHLQ -' 3UDFWLFDO *XLGOLQHV WR 2SWLPL]H (ႇHF- tiveness of ß-blockade in Patients Postinfarction and in Those with Chronic Heart Failure. Am J Cardiol 2004; 93(suppl): 69B–73B.
9. Cleland JG, Coletta A P, Freemantle N, et al. Clinical trials update from the American Heart Association meeting 2009: HEAAL, Fa- ir-HF, J-CHF, HeartMate II, PACE and a meta-analysis of dose-ran- ging studies of beta-blockers in heart failure. Eur J Heart Fail 2010;
12: 197–201.
10.$JHHY)70DNDURYD*93DWUXVKHYD,)HWDO7KHHႈFDF\DQG safety of the combination of ß-blocker bisoprolol and I(f) inhibitor ivabradine in patients with stable angina and chronic obstructive pul- monary disease. Kardiologija 2010; 50: 22–26.
11.Bristow MR, Ginsburg R, Umanss V, et al. Beta-1 and beta-2 adrenergic-receptors subpopulations in nonfailing and failing human ventricular myocardium: coupling of both receptor subtypes to musc- le contraction and selective beta-1 receptor down-regulation in heart failure. Circ Res 1986; 59: 297–309.
12.Motomura S, Deighton NM, Zerkowski HR, et al. Chronic beta 1-adrenoceptor antagonist treatment sensitizes beta adrenoceptor- s,but desensitizes M2-muscarinic receptor sin the human right atri- um.Br J Pharmacol 1991; 101: 363–369.
13.Scicchitano P, Carbonara S, Ricci G, et al. HCN channels and heart rate. Molecules 2012, 17: 4225–4235. doi.org/10.3390/mole- cules17044225
14.Schramm MS, Marks ML, Olsen SL, et al. Chronic beta-blocker therapy with carvedilol increases parasympathetic drive in heart fa- ilure. Circulation1993; 88(4): 101–104.
15.Brown HF, Di Francesco D, Noble SJ. How does adrenaline ac- celerate the heart? Nature 1979; 280: 235–236.
16.0DDFN&&UHPHUV%)OHVFK0'LႇHUHQWLQWULQVLFDFWLYLWLHVRIEX- cindolol, carvedilol and metoprolol in human failing myocardium. Br J Pharmacol 2000; 130: 1131–1139. doi.org/10.1038/sj.bjp.0703400 17. Maack C, Tyroller S, Schnabel, et al. Characterization of be- ta(1)-selectivity, adrenoreceptor –G(s)-protein interaction and in- verse agonism of nebivolol in human myocardium. Br J Pharmacol 2001; 132: 1817–1826.
18.Fassbinder W, Quarder O, Waltz A. Treatment with carvedilol is DVVRFLDWHGZLWKDVLJQL¿FDQWUHGXFWLRQLQPLFURDOEXPLQXULDDPXOWL- centre randomised study. Int J Clin Pract 1999; 59: 519–522.
19.Abraham WT, Tsvetkova T, Lowes BD, et al. Carvedilol improves renal hemodynamics in patients with chronic heart failure. Circula- tion 1998; 98: 378–379.
20.3ROyQLD-%DUERVD/6LOYD-$HWDO'LႇHUHQWSDWWHUQVRISHU- ipherial versus central blood pressure in hypertensive patients trea- ted with ß-blockers either with or without vasodilatator properties or with angiotensin receptor blockers. Blood Press Monit 2010; 15(5):
235–239.
21. 1DJDNRZD < $NHGR < .DNX 6 HW DO (ႇHFWV RI FDUYHGLORO RQ FRPPRQ FDURWLG DUWHULDO ÀRZ SHULSKHUDO KHPRG\QDPLFV DQG KH- morheologic variables in hypertension. Eur J Clin Pharmacol 1990;
38(suppl 2): S115–119.
22.%UDXULHGHO*6NRZDVFK'+RÀLQJ%&DUYHGLORODVYDVRGLODWLQJ beta-blocker for the treatment of hypertensive patients with perip- heral vascular disease – a pilot study (in Germany) Herz/Kreislauf 2000; 32: 69–73.
23. +HLQW]HQ 03 6WUDXHU %( 3HULSKHUDO YDVFXODU HႇHFWV RI EH- ta-blockers. Eur Heart J 1994; 15: 2–7.
24.5HPPH:-&OHODQG-*(UKDUGW/HWDO(ႇHFWRIFDUYHGLORODQG metoprolol on the mode of death in patients with heart failure. Eur J Fail 2007; 9: 1128–1135.
25.Schramm MS, Marks ML, Olsen SL, et al. Chronic beta-blocker
therapy with carvedilol increases parasympathetic drive in heart fa- ilure. Circulation1993; 88(4): 101–104.
26.$FLNHO6%R]EDV+*XOWHNLQ%HWDOFRPSDULVRQRIHႈFDF\RI PHWRSURORODQGFDUYHGLOROIRUSUHYHQWLQJDWULDO¿EULOODWLRQDIWHUFRUR- nary baypass surgery. Int J Cardiol 2009; 135: 393–396.
27. +DVHQIXVV * +ROXEDUVFK & +HUPDQQ +3 HW DO ,QÀXHQFH RI the force-frequency relationship on haemodynamics and left vent- ricular function in patients with non-failing hearts and in patients with dilated cardiomyopathy. Eur Heart J 1994; 15: 164–170. doi.
org/10.1093/oxfordjournals.eurheartj.a060471
28.Khamoushi AJ, Emkanjoo Z, Zafelifar AF, et al. Optimal ß-bloc- NHUIRUSUHYHQWLRQRIDWULDO¿EULOODWLRQDIWHURQSXPSFRURQDU\DUWHU\
bypass graft surgery: carvedilol versus metoprolol. Heart Rhythm 2007; 4: 1140–1147.
29.Dedkov EJ, Zheng W, Christensen LP, et al. Preservation of co- ronary reserve by ivabradine-induced reduction in heart rate in in- farcted rats is associated with decrease in perivascular collagen. Am J Physiol 2007; 293(1): 590–598. doi: 10.1155/2013/603913 30./LQN$5HLO-&6HOHMDQ6%RKP0(ႇHFWRILYDEUDGLQHLQGREX- tamine induced sinus tachycardia in case of acute heart failure. Clin Res Cardiol 2009; 98( 8): 513–515.
31.Franke J, Schmahl D, Lehrke S, et al. Adjuvant use of ivabradine in acute heart failure due to myocarditis. Case Reports in Medicine 2011 Article ID 203690 doi: 10.1155/2011/203690
32.Drouin A,Gendron ME, Thorin E, et al. Chronic heart rate re- duction by ivabradine prevents endothelial dysfunction in dyslipi- daemic mice. Br J Pharmacol 2008; 154: 749–757. doi: 10.1038/
bjp.2008.116
33.Heusch G. Pleiotropic action(s) of the bradycardic agent ivab- radine: cardiovascular protection beyond heart rate reduction. B J Parmacol 2008; 155(7): 970–971. doi: 10.1038/bjp.2008.347 34. Gewirtz H. ’Funny’ current: If heart rate slowing is not the best ans- wer, what might be? Cardiovasc Res 2009; doi: 10.1093/cvr/cvp245 35.Cerbai E, Sartiani L, De Paoli P, et al. The properties of the pacemaker current If in human ventricular myocytes are modula- ted by cardiac disease. L Mol Cell Cardiol 2001; 33: 441–448. doi.
org/10.1139/Y08-109
36.Skyschally A, Schulz R, Heusch G. Pathophysiology of myo- cardial infarction: protection by ischemic pre- and postconditioning.
Herz 2008; 33: 88–100.
37.Michels G, Brandt M C, Zagidullin N, et al. Direct evidence for calcium conductance of hyperpolarization-activated cyclic nucle- otide-gated channels nad human native If at physiological calcium concentrations. Cardiovasc Res 2008; 78: 466–475. doi: 10.1089/
dna.2013.2021
38.Kleinbongard P, Gedik N, Witting P, et al. Pleiotropic, heart ra- te-independent cardioprotection by ivabradine. BJP 2015; 172(17):
4380–4390. doi: 10.1111/bph.13220
39.Simon L, Ghaleh B, Puybasset L, et al. Coronary and haemo- G\QDPLF HႇHFWV RI 6 D QHZ EUDG\FDUGLF DJHQWV LQ UHVWLQJ and exercising conscious dogs. J Pharmacol Exp Ther 1995; 275:
579–586. Int J Cardiol 2016 Aug 15; 217: 7–11. doi: 10.1016/j.ij- card.2016.04.136. Epub 2016 Apr 19
40.Heusch G, Skyschally A, Gres P, et al. Improvement of regio- QDOP\RFDUGLDOEORRGÀRZDQGIXQFWLRQDQGUHGXFWLRQRILQIDUFWVL]H with ivabradine: Protection beyond heart rate reduction. Eur Heart J 2008; 29: 2265–2275.
41.Skalidis EI, Hamilos MI, Chlouverakis G, et al. Ivabradine imp- URYHVFRURQDU\ÀRZUHVHUYHLQSDWLHQWVZLWKVWDEOHFRURQDU\DUWHU\
disease. Atherosclerosis 2011; 215(1): 160–165. doi.org/10.1016/j.
atherosclerosis.2010.11.035
$N|]OHPpQ\PHJMHOHQpVpWD6HUYLHU+XQJiULD.IWWiPRJDWWD$N|]OHPpQ\EHQV]HUHSOĘLQIRUPiFLyNDV]HU]ĘQp]HWHLWWNU|]LN
%iUPHO\HPOtWHWWKDWyDQ\DJRWWDUWDOPD]yWHUPpNDONDOPD]iVDNRUD]pUYpQ\HVDONDOPD]iVLHOĘtUiVD]LUiQ\DGy
