ADEPT
antibody-directed enzyme prodrug therapy
antitest-vezérelt enzimes „előgyógyszer”-terápia a rák kezelésének egy még kutatott módja
• 1973. Philpott ötlete: antitestet használjanak a tumorsejthez szállításhoz
Lépései:
• AT-E komplexet beadják, s ez felhalmozódik a tumorban
• a normál szövetekből és a vérből kitisztul a komplex
• nem toxikus prodrug-ot juttatnak be, amit a
tumorban a komplexben lévő enzim citotoxikus gyógyszerré alakít
antitest
• szelektivitása révén biztosítja a prodrug- aktiváció lokalizációját
• az enzimhez kovalens kötéssel kell kapcsolódnia
• gyorsan kell kiürülnie a testnedvekből
• megfelelő mennyiségben kell felhalmozódnia
• —>AT-fragmensek alkalmazása
enzim:
• prodrug hasadási reakcióját kell tudnia katalizálni
• katalitikus tulajdonságának különböznie kell minden keringési endogén enzimétől
• aktívnak és stabilnak kell lennie fiziológiai körülmények közt
3 csoport
• nem emlős eredetű vagy emlős homológgal nem rendelkező enzimek
• nem emlős eredetű de emlős homológgal rendelkező enzimek
• emlős eredetű enzimek
• —>immunogenicitás problémájának
megoldására humánfehérjével összeolvasztott fehérjéket alkalmaznak
prodrugok
• jóval kevésbé szabad citotoxikusnak lenniük mint a nekik megfelelő aktív drugoknak
• fiziológiai körülmények közt megfelelő szubsztrátnak kell lenniük az enzim aktiválásához
• általánosságban az ADEPT-ben használt prodrugok klinikailag alkalmazott rákellenes
szerek származékai, mivel azok tulajdonságai jól ismertek
előnyök
• egy enzimmolekula sok prodrug konverzióját katalizálja citotoxikus molekulává
• magasabb gyógyszerkoncentrációt tesz lehetővé a tumorban, mint a direkt gyógyszerinjektálás
• az AT-E komplex tumorsejtbe jutása nem szükséges
• a keletkező drug mérete kicsi, könnyen tud a tumorba diffundálni
hátrányok
• AT-E-komplex immunogenecitása
(immunválasz-kiváltása) ami esetleg kizárhatja a komplex újbóli alkalmazását
• a drug bediffundálhat egy antigén(-) sejtbe is
• drug visszaszivárgása okozta normál sejtek pusztítása
kutatási területek
• ADAPT: A=abzyme, humanizált AT
• mutált enzimek használata
• a prodrug-aktivált enzimek a tumorhoz juttatása immuno-enzymosomák (AT-célzott liposzómák v immunoliposzómák) segítségével
