Cardiovagalis és szimpatikus
artériás baroreflex szabályozásának vizsgálata szívelégtelenségben
U rbancsek Réka d r .1 ■ Forgács Ildikó N oém i 1
Papp Tím ea Bianka d r .1 ■ B oczán Ju d it d r .2 ■ B arta Ju d it d r .1 Édes István d r .1 ■ Csanádi Z oltán d r .1 ■ Rudas László d r .3
1D eb recen i E g y e te m , Á lta lá n o s O rv o stu d o m á n y i K a r, K a rd io ló g ia i és S zívseb észeti K lin ik a , D eb recen 2D eb recen i E g y e te m , Á lta lá n o s O rv o stu d o m á n y i K a r, N e u ro ló g ia i K lin ik a , D eb recen
3Szeged i T u d o m án y eg y etem , Á lta lá n o s O rv o stu d o m á n y i K a r, A n esztezio ló g iai és In te n z ív T erápiás In té z e t, Szeged
Bevezetés: A z artériás baroreflex-érzékenységi (B R S -) indexek egységnyi nyomásváltozásra ad ott élettani válaszokat írnak le. A z RR-intervallum gyors válaszait a cardiovagalis BRS-indexekkel, a vasom otorválaszokat az izom szimpa
tikus idegi aktivitás (M SN A ) válaszain alapuló szimpatikus-BRS-indexekkel jellemezzük. Szívelégtelenségben k óro
san csökkent értékeik kedvezőtlen kimenetelt jeleznek.
Betegek és módszerek: A BRS-indexek m eghatározhatóságát 5 2 , szívelégtelenségben szenvedő betegben (kor: 5 9 ± 10 év; E F : 3 7 ± 11%) és 1 1 , kor szerint illesztett egészséges önkéntesben vizsgáltuk. EK G - és vérnyomásfelvételekből három cardiovagalis BRS-indexet számítottunk; a növekvő, illetve csökkenő spontán szekvenciák módszerén alapuló up-BR S-1 és dow n-BRS-1, továbbá az alacsony frekvenciatartomány-beli ’cross-spectralis ’ indexet, az L F-alfát. Egy perifériás ideg (nervus peroneus) perkután punkciójával detektáltuk az M SN A szimpatikus csúcs incidenciáját (c s ú c s /1 0 0 szívciklus), s ezt korreláltattuk a diastolés nyomás 3 H gm m sávokba rendezett értékeivel. így nyertük a szimpatikus BRS jellemzőit, a JJA^y_inddencja-értékeket.
Eredm ények: A z up- és down-BRS-szekvenciák csak a betegek 19%-ában voltak m eghatározhatók, az LF-alfa a 69%-ukban. A zok, akiknél cardiovagalis BRS nem volt m eghatározható, szignifikánsan csökkent RR-intervallum-in- gadozást és magasabb N T -proB N P-értékeket mutattak. A m eghatározható cardiovagalis BRS-indexek nem különí
tették el a betegeket és a kontrollszemélyeket. A B R S j y ^ ^ ^ - é r t é k 58%-ban állt rendelkezésre, s csakúgy, m int m aga a „csúcs” incidencia, jól elkülönítette a betegeket és az önkénteseket. A hiányzó baroreflexérték a magas „csúcs”
incidenciával állt összefüggésben.
Következtetés: A cardiovagalis BRS-értékek csak korlátozottan alkalmasak egészséges önkéntesek és szívelégtelen be
tegek elkülönítésére, a meghatározhatatlan értékek súlyosabb betegségre utalnak. A BRSsy_inddlncia elkülöníti az egész
séges és a beteg csoportokat; a hiányzó érték a fokozott szimpatikus aktivitással áll összefüggésben.
O rv H etíl. 2 0 2 1 ; 1 6 2 ( 3 ) : 9 1 - 9 8 .
K ulcsszavak: szívelégtelenség, spontán szekvenciális BRS, spektrális B R S, M SN A, szimpatikus BRS
Cardiovagal and sympathetic baroreflex regulation in heart failure
In trodu ction : Arterial baroreflex sensitivity (B R S) is characterized by the magnitude o f physiological responses to arterial pressure changes. Rapid R R interval responses are quantified by cardiovagal BRS parameters, sympathetic responses could be assessed by changes in muscle sympathetic nerve activity (M SN A ). Abnormal indices in heart failure are associated with p oor outcom e.
Patients a n d methods: 5 2 , heart failure patients (age 5 9 ± 1 0 years, E F 3 7 ± 11% ), and 1 1 , age-m atched healthy vol
unteers were studied. F ro m E C G and arterial pressure recordings up-B R S and dow n-BRS values w ere determined using the m ethod o f spontaneous sequences. T he low frequency cross-spectral gain, the I P alpha was also deter
mined. Percutaneous puncture o f the peroneal nerves allowed determination o f M SN A burst incidence (b u r s t/1 0 0 cycles), which was correlated to corresponding diastolic pressure bins o f 3 m m H g, yielding a sympathetic BRS, the RRSsy.inddence-
R esults: U p - and dow n-BRS could be calculated in 19% o f the patients, L F alpha was determined in 69%. Those with missing cardiovagal BRS values showed diminished R R interval variation, and higher levels o f N T-proBN P. The measurable cardiovagal BRS indices did n o t separate patients and healthy volunteers. B R S s y .^ ^ ^ could be deter
mined in 58% o f the patients. T he sympathetic gain as well as the burst incidence differed significantly between pa
tients and healthy volunteers. Missing BRS5Y_incid(.nce was associated with higher burst incidence.
C onclusion: Cardiovagal BRS indices have limited value in differentiating healthy and heart failure subjects. Incalcu
lable values am ong patients indicate m ore severe disease state. BRSsy_incidcncc does separate healthy and diseased popu
lation, the missing B R S ^ .^ ^ ,.,, values are related to increased sympathetic activity.
K eyw ords: heart failure, spontaneous sequence B R S, cross-spectral BR S, M SN A, sympathetic BRS
Urbancsek R , Forgács IN , Papp T B , B oczán J , Barta J , Édes I, Csanádi Z , Rudas L . [Cardiovagal and sympathetic baroreflex regulation in heart failure]. O rv H etil. 2 0 2 1 ; 1 6 2 ( 3 ) : 9 1 - 9 8 .
(Beérkezett: 2 0 2 0 . június 2 3 .; elfogadva: 2 0 2 0 . július 3 1 .)
Rövidítések
BRS = (baroreflex sensitivity) baroreflex-érzékenység; BRSsy.
incídenda = »csúcs” incidencián alapuló szimpatikus BR S; C O P D
= chronic obstructive pulm onary disease) krónikus obstruktív tüdőbetegség; dow n-BRS = csökkenő szekvenciák BRS-értéke;
E F = ejekciós frakció; E K G = elektrokardiográfia; ES = extrasys
tole; LF-alfà = az alacsony frekvenciasávú RR-intervallum- és a systolés nyomás teljesítménysűrűségek hányadosának négyzet
gyöke; M SN A = (muscle sympathetic nerve activity) izom szimpatikus idegi aktivitás; N K F IH = N em zeti Kutatási Fej
lesztési és Innovációs H ivatal; N T -p roB N P = N-terminális pro- B-típusú natriureticus pepiid; N Y H A = (N ew York H e a rt Asso
ciation) N ew York-i Szívbetegséggel Foglalkozó Társaság;
RM SSD = egymást követő RR-ciklushossz-különbségek négy
zetei átlagának négyzetgyöke; RR -átlag = az EKG -regisztrá- tum RR-intervallum-hosszúságainak átlaga; RRSD = RR-inter- vallumok standard deviációja; up-BRS = növekvő szekvenciák BRS-értéke
A z artériás baroreflex fogalm a, jelentősége Az artériás baroreflex-érzékenység (baroreflex sensitivity
= BR S) az autonóm idegrendszer által közvetített ideg
aktivitási, illetve célszervműködési paraméterben bekö
vetkező változásokat írja le a baroreflex-stimulus egység
nyi változásának hatására. A stimulus a feszülés-, illetve átmérőváltozás a „baroreceptív” érszakaszokon, ezt a gyakorlatban az artériás nyomásváltozás helyettesíti. Az efferens válaszokat a paraszimpatikus és szimpatikus ágak közvetítik. A sinuscsomó felé haladó paraszimpatikus vá
laszok gyorsak, azonnaliak. A szimpatikus válaszok las
súbbak, s a válasz mértéke is kisebb. A pulzus gyors inga
dozásai paraszimpatikus hatásokat tükröznek, ezek
„árnyékában” a szimpatikus hatások nehezen értelmez
hetők.
A cardiovagalis BR S
A vérnyomás és az RR-intervallum-változás közti össze
függés egy szigmoid görbével írható le, melynek több
nyire csak a középső, lineáris szakaszát tanulmányozzuk.
A gyógyszeres teszteket vasopressorbolusszal vagy szek
venciális vasopressor-vasodilatator boluszokkal végez
zük, s az emelkedő, illetve csökkenő szakaszokon hatá
rozzuk meg a systolés értékek és az azokat követő RR-intervallumok közti lineáris regresszió meredekségét [1]. Nyugalomban a természetes vérnyomáshullámzások olyan RR-intervallum-változásokat indukálnak, melyek alapján rövid, „ spontán baroreflex-szekvenciák* válnak meghatározhatóvá [2 -5 ]. A szekvenciát legkevesebb 3 emelkedő vagy csökkenő systolésnyomás-érték és a hoz
zájuk tartozó nyúló vagy rövidülő RR-intervallumok ké
pezik. Feltétel a lépésenként legalább 1 Hgmm nyomás- és 5 ms RR-intervallum-változás, erős (>0,8) korrelációs koefficiens mellett [5]. Legalább 5-5 növekvő, illetve csökkenő szekvencia átlagát tekintjük spontán BRS-érté- keknek, ezek a növekvő (up-BRS), illetve csökkenő
(down-BRS) indexek.
Egy további spontán módszer spektrális analízisen alapul. A vérnyomás és a pulzus hullámzásait matemati
kailag összetevő hullámokra bontjuk, s a megfelelő frek
venciákhoz tartozó komponenshullámokat a teljesítmé
nyükkel jellemezzük. Az így képzett teljesítménysűrűségi spektrumot egy 0 ,0 5 -0 ,1 5 H z közti alacsony és egy 0,15 H z feletti magas frekvenciasávra osztjuk [3, 4 ].
A magasabb sávban a légzési változások jelennek meg.
A vérnyomásnál az alacsony sávban szimpatikus hatások által generált hullámok találhatók, s ezek artériás bar- oreflex-működés révén (vagalis efferens közvetítéssel) megjelennek a pulzusban is. Ebben a sávban az RR-in- tervallumok és a systolés nyomás teljesítményei közt spektrális BR S-t határozunk meg, melyet itt az RR-inter- vallum- és a systolés nyomás teljesítménysűrűségek há
nyadosának négyzetgyökeként definiálunk (LF-alfa- index) [3, 4 ]. Elvárt a teljesítménysűrűségek között a
>0,5 koherencia [3, 4 ]. A különböző módszerekkel meghatározott cardiovagalis BRS-ek kapcsolatban áll
nak, de számértékeik nem helyettesíthetők be egymás
sal [5].
A szimpatikus baroreflex-érzékenység
Az artériás baroreceptorok feszülésváltozására adott leg
fontosabb válasz a vérnyomás visszaállítása a kiindulási helyzetbe. Ennek tanulmányozását teszi lehetővé a vaso
motoras szimpatikus idegek aktivitását közvetlenül mérő mikroneurográfia. A vizsgálat során egy perifériás ideget - többnyire a nervus peroneust - egy mikrotűvel meg
szúrjuk, s megfelelő pozicionálással, standardizált jel- feldolgozást követően, a szimpatikus rostok integrált multiunit-aktivitási jeleit regisztráljuk. Ez az izom szim
patikus idegi aktivitás (muscle sympathetic nerve activity
= MSNA). Az aktivitási csúcs („burst”) jellegzetes pozi
tív irányú kiugrások formájában jelenik meg a felvételen (1. ábra). A csúcsok jelentkezése nagyon szorosan kap
csolódik az artériás nyomáshullámokhoz, s így a szívcik
lusokhoz, ezért az MSNA-frekvencia (csúcs/perc) mel
lett megadjuk a „burst” incidencia (csúcs/100 szívciklus) értékeit is. A csúcsok megjelenése a legszorosabb kap
csolatot a diastolés nyomással mutatja [6].
A nyomás-MSNA összefüggés (szimpatikus BRS) meghatározását nehezíti, hogy egészséges alanyokban nem minden szívciklushoz tárul szimpatikus csúcs. Ezt a problémát úgy kezeljük, hogy a felvételen regisztrált di
astolés nyomásértékeket 3 Hgmm-es sávokba rendez
zük, s ezekhez rendeljük hozzá megfelelő válaszidejű késleltetéssel a csúcsokat. A szimpatikus BRS értékelhető úgy, hogy a sávokhoz tartozó csúcsok normalizált ampli
túdóját vagy görbe alatti területét átlagoljuk, s így ha
tározzuk meg a diastolés nyomás-MSNA összefüggést [ 1 ,7 ] . Egy másik megközelítésben azt határozzuk meg, hogy az egyes sávokba tartozó ciklusok hány százaléká
ban jelentkezik szimpatikus csúcs [1, 6 -1 0 ]. Ezt az „in- cidencia-BRS”-nek (BRSSY_incidendJ is nevezett módszert széles körben használják [7, 1 1 -1 3 ].
1 . ábra Szívelégtelenségben szenvedő beteg EKG-, vérnyomás- és MSNA-regisztrátuma. Az ábra a szimpatikus csúcsnak az „indító R-hullámhoz” viszonyított késését is illusztrálja
EKG = elektrokardiográfia; MSNA = izom szimpatikus idegi aktivitás
A z autonóm keringésreguláció zavara szívelégtelenségben
A szívelégtelenség napjainkban a világ fejlettebb országa
iban a legfontosabb egészségi problémák közé került [14]. Azt, hogy a szívelégtelenség a cardiovagahs BRS csökkenésével jár, rég felismertük [15]. A felismerés ak
kor került az érdeklődés középpontjába, amikor szívin
farktust követően [1 6 ], majd szívelégtelenségben [17]
igazolták, hogy a fenileffinboluson alapuló BRS kóros értéke a mortalitás, illetve a kedvezőtlen kimenetel pre- diktora. U tóbb tisztázódott, hogy a spontán spektrális BRS hasonló prediktív értékkel bír [ 1 8 ,1 9 ] .
A kóros szimpatikusaktivitás-növekedés a szívelégte
lenség fontos patomechanizmusa, az emelkedett keringő katecholaminszintek összefüggenek a kedvezőtlen kime
nettel [2 0 ]. Eokozott az MSNA-csúcsfrekvencia és -inci
dencia [ 2 1 ,2 2 ] , s ez szintén a mortalitás előjele [2 3 ]. Az MSNA kórosan csökkent baroreflex-modulációja jól do
kumentált [2 4 , 2 5 ], a kimenetelre gyakorolt hatását azonban közvetlenül még nem vizsgálták.
Célkitűzés
Vizsgálatunkban szívelégtelenségben szenvedő, kardio
lógiai gondozás alatt álló, optimális gyógyszeres kezelés
ben részesülő betegek cardiovagahs, illetve szimpatikus baroreflex-regulációját kívántuk tanulmányozni spontán baroreflex-technikákkal. Jelen tanulmányunk közép
pontjában az egyes baroreflexindexek vizsgálhatósága, gyakorlati alkalmazhatósága állt. M eg kívántuk határozni azokat a klinikai paramétereket is, amelyek a meghatá
rozható, illetve a meg nem határozható baroreflex-in- dexű alcsoportokra jellemzőek.
Betegek és módszerek
A vizsgálatokat a Debreceni Egyetem Klinikai Központ Regionális és Intézményi Kutatásetikai Bizottsága etikai engedélyének birtokában végeztük. A vizsgálatba 52 sta
bil, legalább fél éve kardiológiai gondozás alatt álló s ez idő alatt kórházi felvételt nem igénylő, optimális gyógy
szeres kezelésben részesülő járó beteget vontunk be, akiknek társbetegségei közt nem szerepelt cukorbeteg
ség, illetve C O PD . Jelen tanulmányunkba nem vontunk be pitvarfibrihációban, illetve gyakori extrasystoliában szenvedőket. Összehasonlítás céljából bevontunk a vizs
gálatba 11, életkor szerint egyeztetett egészséges önkén
test is.
A vizsgálatokra a délelőtti órákban kerítettünk sor, a szokásos gyógyszerek bevétele után. A vizsgált szemé
lyek nyugalmi fekvő testhelyzetben voltak. Az EK G -t Eagle monitorral (Marquette Electronics, Inc., Milwau
kee, W I, USA) követtük, a vérnyomást folyamatosan mértük (Finapres model 2 3 0 0 ; Ohmeda, Denver, С О , USA). Az MSNA-jeleket a jobb oldali nervus peroneus felkeresését és mikrotűvel végzett punkcióját követően
nyertük. A mikroneurográfiás jeleket a Nerve Traffic Analyzer berendezéssel (model 66 2 C -4 , Bioengineering, University o f Iowa, Iowa City, LA, USA) dolgoztuk fel.
Az előerősítés, egyenirányítás, szűrés és jelintegrálás nyo
mán nyert MSNA-szignált, továbbá a vérnyomás- és EKG-jeleket csatornánként 500 H z mintavételezéssel digitalizáltuk (Dataq Instruments, Akron, O H , USA).
A jelek offline analíziséhez a W inCPRS szoftvert (Abso- lute Aliens Ay, Turku, Finnország) használtuk. A prog
ram automatikus EKG-R-hullám-detekciót hajt végre, detektálja a systolés és diastolés értékeket, s ugyancsak automatikusan határozza meg az MSNA-csúcsokat. Az utóbbiak az ingerület terjedési idejének megfelelően fel
nőttekben az indító diastolésnyomás-értékhez köthető R-hullámot követően ~1,3 s késéssel várhatók (1. Ábra).
Az értékelést valamennyi jelnél ellenőriztük, és szükség esetén editáltuk. Meghatároztunk bizonyos jellemző időtartomány-beli pulzusvariabilitási paramétereket is, mint az RR-átlag, az RR-intervallum standard deviáció (RRSD ) és az egymást követő ciklushosszkülönbségek négyzetei átlagának négyzetgyöke (RM SSD ) [26].
A cardiovagalis BRS meghatározásához csak 3 percnél hosszabb, összefüggő, extrasystole (ES)-mentes szaka
szokat használtunk, ezek hiányában a regisztrátumot ezekből az analízisekből kizártuk [18]. Az ellenőrzött jelek alapján a program a bevezetőben leírt kritériumok szerint meghatározta az up-BRS-, a down-BRS-, az LF- alfa-értékeket. Ugyancsak a bevezetőben leírt elvek alap
ján határoztuk meg a BR SSY_inciderlcia-t; az értékelhető ösz- szefüggést a 0,4-es korrelációs koefficienshez kötöttük [13].
1. táblázat | A cardiovagalis paraméterek a beteg- és az önkéntescsoportban
Betegek Egészséges
önkéntesek p
n = 52 n = 11
RR-itlag (ms) 9 5 5 ± 1 99 9 1 1 ± 1 6 6 NS
RRSD (ms) 2 7 ± 11 3 4 ± 1 9 NS
RMSSD (ms) 1 7 ± 8 2 1 ± 1 7 NS
Up-BRS (m s/H gm m ) 7 ,7 ± 4 1 0 ,4 ± 5 NS
( n - 1 1 ) (n = 9)
Down-BRS (m s/H gm m ) 8 ,1 ± 4 9 ,6 ± 5 NS
( n - H ) (n = 9)
LF-alfa (m s/H gm m ) 7 ,7 ± 5 1 0 ,9 ± 5 NS (n = 3 6 ) (n = 10)
BRS = baroreflex-érzékenység; down-BRS = csökkenő szekvenciák BRS-értéke; LF-alfa = az RR-intervallum- és a systolés nyomás teljesít
ménysűrűségek hányadosának négyzetgyöke; NS = nem szignifikáns;
RMSSD = egymást követő RR-ciklushossz-különbségek négyzetei átla
gának négyzetgyöke; RR-átlag = az EKG-regisztrátum RR-interval- lum-hosszúságainak átlaga; RRSD = RR-intervallumok standard devi
ációja; up-BRS = növekvő szekvenciák BRS-értéke
A statisztikai analíziseket a SigmaStat 2 .0 program- csomaggal (Systat Software Inc., San Jose, CA, USA) végeztük. A vizsgált alcsoportokat varianciaanalízissel hasonlítottuk össze, az egyes paraméterek közti össze
függést lineáris regresszióval teszteltük.
Eredmények
Az 52 beteg (44 férfi, 8 nő) és a 11 önkéntes (9 férfi, 2 nő) kora nem különbözött (59 ± 10 vs. 56 ± 9 év; p = NS). A betegek testtömegindexe (30 ± 4 kg/m2) szigni
fikánsan nagyobb volt, mint az önkénteseké (26 ± 4 kg/
m2, p = 0 ,005).
Az etiológia 30 esetben ischaemiás szívbetegség, 22 esetben nem ischaemiás cardiomiopathia volt. A betegek ejekciós frakciója (EF) 37 ± 11% (tartomány 14—49%), NT-proBNP-szintjük 1072 ± 2 0 6 5 pg/ml volt. A NYHA I., illetve II. kategóriának 42 beteg klinikai állapota felelt meg, 10 beteg tartozott a NYHA III-IV . csoportba.
49 beteg részesült maximálisan tolerált béta-blokkoló-, 51 pedig ACE-inhibitor- vagy ARB-terápiában.
A cardiovagalis szabályozás param éterei
Az RR-intervallumok átlagait, valamint az időtarto- mány-beli pulzusszám-variabilitási paramétereket az 1.
táblázat mutatja be. A cardiovagalis baroreflexindexek analíziséből 12 beteg felvételét kellett kizárni legalább 180 s-os ES-mentes regisztrátum hiányában, a további betegeknél a vizsgálható szakasz hossza 2 7 6 ± 4 2 s volt.
A kontrollszemélyek közül 1 felvételt kellett kizárni túl rövid ES-mentes szakasz miatt. Az LF-alfa-meghatáro- zást további 4 betegben és 1 önkéntesben zárta ki a 0,5 alatti koherenciaérték. Az up-BRS és a down-BRS 11-11 alanynál volt lehetséges, a további esetekben nem állt rendelkezésre a minimálisan elvárt számú szekvencia.
A kontrollok közül 1 felvételen nem találtunk up-, illetve down-szekvenciákat (1. táblázat).
2 . táblázat | Szimpatikus paraméterek
Betegek Egészséges
önkéntesek p
n = 52 n = l l
Csúcsfrekvencia 4 7 ± 1 6 (n = 5 2 ) 2 7 ± 11 (n = 11) < 0,001 (csúcs/perc)
Csúcsincidencia 7 2 ± 18 (n = 5 2 ) 4 0 ± 1 4 (n = l l ) < 0,001 (csú c s/1 0 0 ciklus)
B ^ ^ S Y - i n c i d e n á a - 2 ± 0 ,9 (n = 30) - 3 ,4 ± 2 (n = 9 ) 0 ,0 0 5
(csú c s/1 0 0 ciklus/
H gm m)
BRS = baroreflex-érzékenység; BRS^v.,nria,„ri, = csúcsincidencián ala
puló szimpatikus BRS
Az egészséges önkéntesekben az up-BRS és a down- BRS között szoros összefüggés mutatkozott, csakúgy, mint az up-BRS és az LF-alfa, valamint a down-BRS és az LF-alfa között (R = 0 ,9 4 , R = 0 ,8 4 , R = 0 ,8 7 , p <0,001). A vizsgált betegek körében az up- és down- BRS között szoros (R = 0 ,9 0 ), a down-BRS és az LF- alfa között (R = 0 ,7 7 ; p = 0 ,02) kevésbé szoros összefüg
gés volt kimutatható; az up-BRS és az LF-alfa között az összefüggés nem érte el a szignifikanciaszintet.
Szimpatikus paraméterek
A betegek és egészséges önkéntesek körében vizsgált szimpatikus paramétereket a 2. táblázat mutatja be.
A BRSsy.incidenda'ról az önkéntesek több mint 80%- ában sikerült adatot nyerni, ezzel szemben a betegeknek csak az 58%-ában volt meghatározható, a többieknél túl alacsonynak bizonyult a korrelációs koefficiens (2. ábra).
Alcsoportvizsgálatok a BRS-indexek meghatározhatósága szerint
Azon betegeket, akiknek legalább egy szekvencia-BRS- ük (up- vagy down-BRS) vagy értékelhető alfa-indexük volt (n = 3 9 ), összehasonlítottuk azokkal, akiknél nem lehetett meghatározni ezeket a paramétereket (n = 13).
Az adatokat a 3. táblázat mutatja be.
Ugyancsak összehasonlítottuk azokat a betegeket, akiknél számítható volt, illetve nem volt számítható a BRSSY.incidí;ncia-érték. Itt azonban mindössze egy paramé
terben mutatkozott szignifikáns különbség: az NT- proBNP-szint volt magasabb abban a csoportban, ahol BRS-érték nem volt mérhető (1 8 3 0 ± 2 9 4 8 vs. 583 ± 1002 pg/ml; p<0,05). Szignifikanciahatáron lévő kü
lönbség volt a „burst” incidenciában; 68 ± 16 csúcs / 1 0 0 ciklus számítható index mellett és 78 ± 19 csúcs/100 ciklus a nélkül (p = 0,05).
2 . ábra Egészséges önkéntes (felső „A” panelek) és szívelégtelenségben szenvedő alany (alsó „B” panelek) EKG-, vérnyomás- és MSNA-felvételeinek egy-egy szakasza és a felvételek alapján kalkulált diastolés nyomás-szimpatikuscsúcs-incidencia összefüggés. A beteg felvételén 100%-hoz közelít a csúcsinci- dencia, s nincs a diastolés nyomással korreláció
EKG = elektrokardiográfia; MSNA = izom szimpatikus idegi aktivitás
Megbeszélés
Hagyományosan a cardiovagalis baroreflexindexek ked
veződen prognózishoz való kapcsolódását bizonyos ha
tárértékekhez kötjük, jelen vizsgálatunkban azonban a
„meghatározható” spontán baroreflexértékek nem külö
nítették el a betegeket az egészséges kontrolioktól. E megfigyelés hátterében két tényező áll. Az egyik ok az életkorból adódik. A cardiovagalis baroreflexindexek az életkor előrehaladtával szívelégtelenség nélküli alanyok
ban is csökkennek [2 7 ], ez a tény nehezítheti az elkülö
nítést. A másik, fontosabb ok, hogy a baroreflexindex sok betegnél - feltehetőleg a súlyosabb állapotúaknál - hiányzott. L a Rovere és m tsai 2011-es közleményükben megállapították, hogy a fenilefnnboluson alapuló meg
határozás szívelégtelen betegekben 89%-ban sikeres, ez
zel szemben a spektrális BRS-index-meghatározás csak 72%-ban volt lehetséges [1 9 ]. Ez a vizsgálat s egy koráb
bi közlemény is bizonyította, hogy a spektrális BRS-in
dex meghatározhatatiansága szívelégtelenségben szenve
dő betegekben önmagában is kedvezőtlen prognosztikai jel [ 1 8 ,1 9 ] . Ezekben a tanulmányokban hangsúlyozták, hogy a sikertelen BRS-meghatározás egyik faktora a gya
kori extrasystolia, mely önmagában is összefüggésbe hozható a kedvezőtlen kimenetellel [1 9 ]. Saját vizsgála
tunkban a szekvenciákon alapuló BRS-értékek az egész
séges önkéntesek több mint 80%-ában, a betegeknek csak a 20%-ában voltak meghatározhatók. A mi betege-
3. táblázat I A betegek jellemzői a cardiovagalis BRS meghatározhatósága szerinti bontásban
Cardiovagalis Cardiovagalis P B R S -értékkel B R S -érték nélkül
n = 39 n = 13
Kor (év) 5 8 ± 10 6 3 ± 9 NS
E F (%) 3 9 ± 9 33 ± 12 NS
BM I 3 0 ± 3 31 ± 5 NS
RR-ádag (ms) 9 9 7 ± 2 0 2 8 6 2 ± 1 49 0 ,0 5
RRSD (ms) 2 9 ± 11 18 ± 6 < 0,01
RMSSD (ms) 1 9 ± 8 12 ± 5 0 ,0 3
N T-proBNP 571 ± 6 5 6 2 3 4 2 ± 3 5 1 8 < 0,01 Szimpatikuscsúcs-aktivi-
tás (csúcs/perc)
4 3 ± 12 5 7 ± 2 0 < 0,05
Szimpatikuscsúcs-inci- dencia (csú cs/1 0 0 szívciklus)
7 0 ± 17 7 8 ± 17 NS
B R S S Y -m c id e n d a (cSÚCs/100 ciklus/H gm m)
- 2 ,2 ± 0 ,9 - 1 ,5 ± 0 ,4 NS
BM I = testtömegindex; BRS = baroreflex-érzékenység; BRSw.in„H,nrii, = csúcsincidencián alapuló szimpatikus BRS; E F = ejekciós frakció; NS = nem szignifikáns; N T-proBNP = N-terminális pro-B-típusú natriureti- cus pepüd; RR-átlag = az EKG-regisztrátum RR-intervallum-hosszú- ságainak átlaga; RMSSD = egymást követő RR-ciklushossz-különbsé- gek négyzetei átlagának négyzetgyöke; RRSD = RR-intervallumok standard deviációja
inkben és kontrollcsoportunkban is szerepelt a kizáró okok közt az extrasystolia (túl rövid ES-mentes szakasz), de az esetek többségében a nagyon beszűkült RR-inter- vallum-válasz miatt hiányzott a szekvenciákon alapuló baroreflexindex. Az alfa-index ezzel szemben betegeink 69%-ában értékelhető volt. Vizsgálatunk alapján azok a betegek, akiknél nem volt egyik módszerrel sem kifejez
hető a cardiovagalis BRS, tendenciaszerűen idősebbek voltak, és kisebb ejekciós frakcióval rendelkeztek. Szigni
fikánsan magasabb volt az NT-proBNP-szintjük, rövi- debb volt az átlagos RR-intervallumuk, és beszűkültek a pulzusvariabilitási értékeik (3. táblázat). Bár ebben az alcsoportban szignifikánsan magasabb volt a percenkénti szimpatikus csúcsok száma is, ez a magasabb pulzus
számmal függött össze, és normalizálva (csúcsincidencia- ként kifejezve) a különbség eltűnt. Összességében meg
erősíthetjük a korábbi feltételezést, hogy az indexek hiánya egy súlyosabb betegcsoportot jelöl ki [ 1 8 ,1 9 ] .
A cardiovagalis paraméterektől eltérően vizsgálatunk
ban a szimpatikuscsúcs-frekvencia és -incidencia, továb
bá a BRSsY-inadenda egyértelműen elkülönítette a betege
ket és az egészséges alanyokat. Megfigyelésünk egybevág a korábbi adatokkal [21, 2 2 , 2 4 , 2 5 ].
Fiatalokban vizsgálva a BR SSY_jncidencia meghatároz- hatósági aránya több tanulmány szerint magas [8 -1 0 ].
Hinojosa-Laborde és m tsai egészséges felnőtt alanyok 79%-ában találták meghatározhatónak a BR SSY_inckkncia-t [2 8 ]. Jelen vizsgálatunkban a középkorú kontrollala- nyoknál ehhez nagyon hasonló, 82% volt az index meg
határozhatósága. A BR SSY_mddcncia meghatározhatóságá
ról szívelégtelenségben szenvedők körében új, korábban még nem publikált észrevételt tettünk. A betegeknek csak 58%-ában találtunk elfogadható korrelációs értéket, s ez nyilvánvalóan összefüggött a magas, esetenként 100%-ot közelítő „burst” incidenciával (2. ábra). Felte
hetően itt is súlyosabb betegekről van szó, a magasabb NT-proBNP-szint is ezt erősíti meg.
Vizsgálatunk lehetséges korlátja, hogy a vérnyomáski
lengéseknek csak egy szűkebb - a spontán ingadozások révén követhető - mezsgyéjét úja le. A vasoactiv gyógy
szereken alapuló tesztek ennél szélesebb sávban jelle
mezhetik az összefüggéseket, s több az értékelhető re- gisztrátum. A cardiovagalis paraméterek tekintetében további limitációt jelenthet, hogy ebben a vizsgálatban spontán légzés során készült felvételeket analizáltunk, s szívelégtelenségben gyakori a periodikus légzés, közvet
len autonóm idegrendszeri hatásain túl magát az értéke
lést (elsősorban a spektrális adatokét) is zavarhatja [29].
Következtetés
Összességében megállapítható, hogy az RR-intervallum és a systolés nyomás változásain alapuló, noninvazív úton nyert cardiovagalis baroreflexindexek nem alkalmasak a betegek és az egészséges önkéntesek elkülönítésére, de a betegek között e paraméterek hiánya is informatív, egy súlyosabb állapotú alcsoportot jelöl ki. A minimálisan in-
váz ív úton mért szimpatikus paraméterek szignifikáns módon különböznek a betegekben és az egészséges ön
kéntesekben. A szimpatikus-BRS-index meghatározha- tatlansága az extrém magas szimpatikuscsúcs-incidencia következménye, s ugyancsak egy súlyosabb állapotú al
csoportot jelez. Azt, hogy hosszabb távon ez milyen kockázattal társul, folyamatban lévő utánkövetéses vizs
gálatunk mondhatja meg.
A nyagi tám ogatás: A tanulmány alapjául szolgáló kuta
tást az Innovációs és Technológiai Minisztérium által meghirdetett Felsőoktatási Intézményi Kiválósági Prog
ram N K FIH -1150-6/ 2019. számon támogatta, a D eb
receni Egyetem Terápiás célú fejlesztések tématerületi programja keretében. A publikáció elkészítését a G IN O P -2.3 .2 -1 5 -2 0 1 6 -0 0 0 4 3 . számú, „Szív- és érku
tatási kiválóságközpont (IR O N H EA R T)” című projekt támogatta. A projekt az Európai Unió támogatásával, az Európai Regionális Fejlesztési Alap társfinanszírozásával valósult meg.
Szerzői munkamegosztás: U . R : Az anyag kidolgozása, a kutatás alapját képező vizsgálatok elvégzése, a kézirat szövegezése. F. I . N ., P. T. B ., Boczán J . : A kutatás alapját képező cardiovascularis autonóm idegrendszeri vizsgála
tok kivitelezése. Barta J.: A kutatás alapját képező cardio
vascularis autonóm idegrendszeri vizsgálatok megszerve
zése, alanyok toborzása, a kézirat szövegezése. É. I.:
A kézirat véleményezése, szakirodalmi másodelemzése.
Cs. Z.: A kutatás alapját képező cardiovascularis autonóm idegrendszeri vizsgálatok megszervezése, az anyag kidol
gozása, szakirodalmi másodelemzés, a kézirat szövege
zése, a végleges kézirat szakmai véleményezése. R L.:
A kézirat szövegezése, szerkesztése. A cikk végleges vál
tozatát valamennyi szerző elolvasta és jóváhagyta.
Érdekeltségek: A szerzőknek nincsenek érdekeltségeik.
Irodalom
[1 ] Rudas L , Crossman AA, Morillo CA, et al. Human sympathetic and vagal baroreflex responses to sequential nitroprusside and phenylephrine. Am J Physiol. 1 9 9 9 ; 2 7 6 : H 1 6 9 1 -H 1 6 9 8 . [2 ] Parati G, Frattola A, Di Rienzo M , et al. Effects o f aging on 24 -h
dynamic baroreceptor control o f heart rate in ambulant subjects.
Am J Physiol. 1 9 9 5 ; 2 6 8 : H 1 6 0 6 -H 1 6 1 2 .
[3 ] Hughson R L , Quintin L , Annát G, et al. Spontaneous baroreflex by sequence and power spectral methods in humans. Clin Physi
ol. 1 9 9 3 ; 13: 6 6 3 - 6 7 6 .
[4 ] Zoliéi É , Gingl Z , Kardos A , et al. Comparison between different non-invasive indices o f baroreflex gain. [A baroreflexek nem- invazív jellemzőinek összehasonlító vizsgálata.] Cardiol Hung.
1 9 9 6 ; 2 8 : 2 6 9 - 2 7 2 . [Hungarian]
[5 ] Laude D , Elghozi JL , Girard A , et al. Comparison o f various techniques used to estimate spontaneous baroreflex sensitivity (the EuroBaVar study). Am J Physiol Regül Integr Comp Physi
ol. 2 0 0 4 , 2 8 6 : R 2 2 6 -R 2 3 1 .
[6 ] Sundlöf G, Wallin BG. Human muscle nerve sympathetic activity at rest. Relationship to blood pressure and age. J Physiol. 1 9 7 8 ; 2 7 4 : 6 2 1 - 6 3 7 .
[7 ] Kienbaum P, Karlsson T , Sverrisdottir YB , et al. Two sites for modulation o f human sympathetic activity by arterial barorecep- tors? J Physiol. 2 0 0 1 ; 5 3 1 : 8 6 1 - 8 6 9 .
[8 ] H art E C , Joyner M J, Wallin BG , et al. Baroreflex control o f mus
cle sympathetic nerve activity: a nonpharmacological measure o f baroreflex sensitivity. Am J Physiol H eart Circ Physiol. 2 0 1 0 ; 2 9 8 : H 8 1 6 -H 8 2 2 .
[9 ] Taylor C E , W itter T , El Sayed K, et al. Relationship between spontaneous sympathetic baroreflex sensitivity and cardiac ba
roreflex sensitivity in healthy young individuals. Physiol Rep.
2 0 1 5 ; 3: e l 2 5 3 6 .
[1 0 ] Hissen SL, El Sayed K, Macefield VG, et al. The stability and repeatability o f spontaneous sympathetic baroreflex sensitivity in healthy young individuals. Front Neurosci. 2 0 1 8 ; 12: 4 0 3 . [1 1 ] Lambert EA, Thompson J, Schlaich M , et al. Sympathetic and
cardiac baroreflex function in panic disorder. J Hypertens. 2 0 0 2 ; 2 0 : 2 4 4 5 -2 4 5 1 .
[1 2 ] Keller D M , Cui J, Davis SL, et al. H eat stress enhances arterial baroreflex control o f muscle sympathetic nerve activity via increased sensitivity o f burst gating, not burst area in humans.
J Physiol. 2 0 0 6 ; 5 7 3 : 4 4 5 - 1 5 1 .
[1 3 ] Carter JR , Durocher JJ, Larson RA, et al. Sympathetic neural responses to 24-hour sleep deprivation in humans: sex differ
ences. Am J Physiol H eart Circ Physiol. 2 0 1 2 ; 3 0 2 : H 1 9 9 1 - H 1 9 9 7 .
[1 4 ] Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. 2 0 1 6 ESC guidelines for the diagnosis and treatment o f acute and chronic heart fail
ure: the Task Force for the diagnosis and treatment o f acute and chronic heart failure o f the European Society o f Cardiology (ESC ). Developed with the special contribution o f the H eart Failure Association (H FA ) o f the ESC. Eur H eart J. 2 0 1 6 ; 37:
2 1 2 9 -2 2 0 0 .
[1 5 ] Eckberg D L , Drabinsky M , Braunwald E . Defective cardiac para
sympathetic control in patients with heart disease. N Engl J Med.
1 9 7 1 ; 2 8 5 : 8 7 7 - 8 8 3 .
[1 6 ] La Rovere M T, Specchia G, M ortara A , et al. Baroreflex sensitiv
ity, clinical correlates, and cardiovascular mortality among patients with a first myocardial infarction. A prospective study.
Circulation 1 9 8 8 ; 7 8 : 8 1 6 - 8 2 4 .
[1 7 ] M ortara A, La Rovere M T, Pinna GD, et al. Arterial baroreflex modulation o f heart rate in chronic heart failure. Clinical and hemodynamic correlates and prognostic implications. Circula
tion 1 9 9 7 ; 9 6 : 3 4 5 0 -3 4 5 8 .
[1 8 ] Pinna GD, Maestri R, Capomolla S, et al. Applicability and clini
cal relevance o f the transfer function method in the assessment o f baroreflex sensitivity in heart failure patients. J Am Coll Cardiol.
2 0 0 5 ; 4 6 : 1 3 1 - H 3 2 1 .
[1 9 ] La Rovere M T, Maestri R , Robbi E , et al. Comparison o f the prognostic values o f invasive and noninvasive assessment o f ba
roreflex sensitivity in heart failure. J Hypertens. 2 0 1 1 ; 2 9 : 1 5 4 6 - 1 5 5 2 .
[2 0 ] Cohn JN , Levine Т В , Olivari M T, et al. Plasma norepinephrine as a guide to prognosis in patients with chronic congestive heart failure. N Engl J Med. 1 9 8 4 ; 3 1 1 : 8 1 9 - 8 2 3 .
[2 1 ] Leimbach W N Jr, Wallin BG , V ictor RG , et al. Direct evidence from intraneural recordings for increased central sympathetic outflow in patients with heart failure. Circulation 1 9 8 6 ; 7 3 : 9 1 3 - 9 1 9 .
[2 2 ] Floras JS. Sympathetic nervous system activation in human heart failure: clinical implications o f an updated model. J Am Coll Cardiol. 2 0 0 9 ; 54: 3 7 5 -3 8 5 .
[2 3 ] Barretto A C, Santos A C , Munhoz R, et al. Increased muscle sympathetic nerve activity predicts mortality in heart failure patients. Int J Cardiol. 2 0 0 9 ; 1 3 5 : 3 0 2 -3 0 7 .
[2 4 ] Ferguson DS, Berg W J, Roach P J, et al. Effects o f heart failure on baroreflex control o f sympathetic neural activity. Am J Car
diol. 1 9 9 2 ; 6 9 : 5 2 3 -5 3 1 .
[2 5 ] Grassi G, Seravalle G, Cattaneo BM , et al. Sympathetic activation and loss o f reflex sympathetic control in mild congestive heart failure. Circulation 1 9 9 5 ; 9 2 : 3 2 0 6 -3 2 1 1 .
[2 6 ] H eart rate variability: standards o f measurement, physiological interpretation and clinical use. Task Force o f the European Soci
ety o f Cardiology and the N orth American Society o f Pacing and Electrophysiology. Circulation 1 9 9 6 ; 9 3 : 1 0 4 3 -1 0 6 5 .
[2 7 ] Kardos A , Watterich G, de Menezes R, et al. Determinants of spontaneous baroreflex sensitivity in a healthy working popula
tion. Hypertension 2 0 0 1 ; 3 7 : 9 1 1 - 9 1 6 .
[2 8 ] Hinojosa-Laborde C , Ryan K L, Rickards CA, et al. Resting sym
pathetic baroreflex sensitivity is subjects with low and high toler
ance to central hypovolemia induced by lower body negative pressure. Front Physiol. 2 0 1 4 ; 5: 2 4 1 .
[2 9 ] M ortara A, Sleight P, Pinna GD, et al. Abnormal awake respira
tory patterns are common in chronic heart failure and may pre
vent evaluation o f autonomic tone by measures o f heart rate variability. Circulation 1 9 9 7 ; 9 6 : 2 4 6 - 2 5 2 .
(Rudas László dr., Szeged, Semmelweis u. 6., 6725 e-mail: rudas.laszlo@med.u-szeged.hu)
„Rés quanto est maior tanto est insidiosior."
(Minél fontosabb egy dolog, annál több a buktatója.)
A cikk a Creative Commons Attribution 4.0 International Llcense (https://creatlvecommons.Org/llcenses/by/4.0/) feltételei szerint publikált Open Access közlemény, melynek szellemében a cikk bármilyen médiumban szabadon felhasználható, megosztható és újraközölhető, feltéve, hogy az eredeti szerző és a közlés helye,
Illetve a CC Llcense linkje és az esetlegesen végrehajtott módosítások feltüntetésre kerülnek. (SID_1)
