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ZUSAMMENFASSUNG 152

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USAMMENFASSUNG

Proteinfehlfaltungen sind ein charakteristisches Merkmal neurodegenerativer Erkrankung, bei denen sich Proteinaggregate in Lewykörperchen, neurofibrillären Faserbündeln oder anderen Aggregaten bilden. Bisher ist noch nicht verstanden, was der Auslöser ist. Allerdings scheint eine Dysfunktion des UPS bei fast allen Fällen neurodegenerativer Erkrankungen vorzuliegen, die verhindert, dass fehlerhafte Proteine abgebaut werden können. Hier setzt auch das in dieser Arbeit verwendete Mausmodell an, bei dem es durch UBB+1 zu einer Dysfunktion des

Proteasoms kommt. Mittels einer Proteomanalyse sollten Downstream-Effekte der UBB+1-Expression analysiert werden.

Für die zweidimensionale differenzielle Proteomanalyse war es nötig, das vorhandene Protokoll zur isoelektrischen Fokussierung auf die Verwendung des DIGE-T-Puffers zu optimieren, um eine geeignete Auftrennung zu gewährleisten. Dies konnte erfolgreich mit einem neuen Spannungsgradienten abgeschlossen werden, der eine reproduzierbare Auftrennung mit guter Auflösung ermöglicht. Mit dieser optimierten Methode konnten im Rahmen dieser Arbeit erfolgreich differenziell regulierte Proteine identifiziert werden, die in kontextuellen Zusammenhang mit der Entstehung bzw. dem Voranschreiten von neurodegenerativen Erkrankungen wie Huntington, Parkinson und Alzheimer gebracht werden konnten. Das hier verwendete Mausmodell zeigt zwar keine der typischen pathologischen Phänotypen, wie z. B. Lewy-Körperchen, Plaques und neurofibrillären Faserbündeln, aber die durch UBB+1 induzierte Dysfunktion des

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UBB+1 und der Regulation von 14-3-3ζ wurde durch Immunhistochemische

Färbungen gezeigt und die Expressionsänderung durch eine quantitative Western Blot-Analyse bestätigt. Die genaue Funktion dieser Regulation müsste allerdings in weiteren funktionellen Experimenten näher untersucht werden. Somit konnte in diesem Mausmodell eine mögliche Verbindung zwischen der Inhibierung des Proteasoms und der Bildung der Aggregate gezeigt werden, was für zukünftige Arbeiten einen interessanten neuen Aspekt bei der Erforschung der Ursachen und des Mechanismus diverser neurodegenerativer Erkrankungen bietet. Gezeigt werden konnte in dieser Arbeit weiterhin, dass die transgenen Mäuse einen erhöhten Energiebedarf im Vergleich zu den Wildtypmäusen besitzen. Dieses wurde für dieses Mausmodell noch nicht beschrieben und stellt einen neuen Phänotypen auf molekularer Ebene dar.

Abbildung

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