eljött az idő a duális stratégia rutinszerű alkalmazására?

(1)

DOI: 10.26430/CHUNGARICA.2019.49.3.198:

Antitrombotikus kezelés pitvarfibrilláló betegeknél stentimplantáció után:

eljött az idő a duális stratégia rutinszerű alkalmazására?

Aradi Dániel

Állami Szívkórház, Balatonfüred

Városmajori Szív- és Érgyógyászati Klinika, Budapest Levelezési cím: Dr. Aradi Dániel, 8230 Balatonfüred, Gyógy tér 2.

E-mail: daniel_aradi@yahoo.com

3&,XWiQDVWHQWWURPEy]LVpVUHFLGtYPLRNDUGLiOLVLQIDUNWXVNLYpGpVpUHNHWWĘVWURPERFLWDDJJUHJiFLyJiWOy7$*NH]H- OpVMDYDVROWDVWHQWWtSXViWyOpVDEHWHJNOLQLNDLSUH]HQWiFLyMiWyOIJJĘHQHOHNWtY%06HOHNWtY'(6YDJ\DNXW NRURQiULDV]LQGUyPDKyQDSLJ8J\DQDNNRUDNHWWĘV7$*NH]HOpVQHPNHOOĘHQHႇHNWtYDVWURNHPHJHOĘ]pVpUHH]pUW SLWYDU¿EULOOiOyEHWHJHNQpO3&,XWiQDNHWWĘV7$*NH]HOpVNRPELQiOiVDDQWLNRDJXOiQVWHUiSLiYDODGKDWMDDPD[LPiOLV YpGHOPHWDFHUHEURYDV]NXOiULVpVNDUGLRYDV]NXOiULVV]|YĘGPpQ\HNNHOV]HPEHQ$]HOP~OWpYHNEHQV]iPRVEL]RQ\t- WpNLJD]ROWDKRJ\DKiUPDVDQWLWURPERWLNXVNRPELQiFLyLJHQMHOHQWĘVHQQ|YHOLDYpU]pVHVNRFNi]DWRWH]pUWNOLQLNDL- ODJOpQ\HJHVW|UHNYpVLGĘWDUWDPiQDNU|YLGtWpVH(PHOOHWWDQHP.YLWDPLQDQWDJRQLVWDWtSXV~RUiOLVDQWLNRDJXOiQVRN 12$&PHJMHOHQpVHWRYiEELOHKHWĘVpJHNHWDGRWWHJ\V]HUĦEEHQDONDOPD]KDWyWHUiSLiVVpPiNNLGROJR]iViUDHEEHQD NLKtYiVWMHOHQWĘEHWHJFVRSRUWEDQ$]|VV]HIRJODOyFpOMDKRJ\EHPXWDVVDDNRPELQiOWDQWLWURPERWLNXVNH]HOpVKHO\HV DONDOPD]iViWVHJtWĘOHJIULVVHEEYL]VJiODWLEL]RQ\tWpNRNDWpVV]DNPDL~WPXWDWyNDWNLHPHOYHD12$&RNMHOHQWĘVpJpW 3&,QiWHVHWWSLWYDU¿EULOOiOyEHWHJHNEHQ

$QWLWKURPERWLFWUHDWPHQWLQSDWLHQWVZLWKDWULDO¿EULOODWLRQDIWHUVWHQWLPSODQWDWLRQLVLWSULPHWLPHIRUWKHGXDO VWUDWHJ\LQURXWLQHSUDFWLFH"

Dual antiplatelet therapy (DAPT) is recommended to prevent stent thrombosis and recurrent myocardial infarction de- pending on the type of stent and the clinical presentation for 1 (elective, BMS), 6 (elective, DES) or 12 months (acute FRURQDU\V\QGURPHDIWHU3&,+RZHYHU'$37LVQRWHႇHFWLYHLQSUHYHQWLQJVWURNHLQSDWLHQWVZLWKDWULDO¿EULOODWLRQDQG WKHUHIRUH'$37SOXVRUDODQWLFRDJXODWLRQPD\JLYHWKHPD[LPDOHႈFDF\WRSUHYHQWERWKFHUHEURYDVFXODUDQGFDUGLR- vascular events after PCI. During recent years, several lines of evidence surfaced to show that such combinations of '$37DQGDQWLFRDJXODWLRQVLJQL¿FDQWO\LQFUHDVHWKHULVNRIEOHHGLQJDQGWKHUHIRUHLWLVDFOLQLFDOO\UHOHYDQWDLPWROLPLW the duration of triple therapy. In addition, the availability of non-Vitamin K antagonist-type oral anticoagulants (NOAC-s) JDYHIXUWKHUSRVVLELOLWLHVWRXVHVLPSOL¿HGWKHUDSHXWLFSURWRFROVLQWKLVGHPDQGLQJSDWLHQWSRSXODWLRQ7KHPDLQDLPRI this review is to demonstrate the appropriate use of NOAC-s based on the most recent clinical evidence and guideline UHFRPPHQGDWLRQVLQSDWLHQWVZLWKDWULDO¿EULOODWLRQDIWHU3&,

.XOFVV]DYDN 3&,SLWYDU¿EULOOiFLyYpU]pVVWHQWWURPEy]LVPLRNDUGLiOLVLQIDUNWXV

3&,DWULDO¿EULOODWLRQEOHHGLQJVWHQWWKURPERVLVP\RFDUGLDOLQIDUFWLRQ .H\ZRUGV

(2)

A hármas antitrombotikus kezelés kialakulásának evolúciója

Perkután koronáriaintervención (PCI) átesett betegek- nél a trombotikus koronáriaesemények kivédésének leghatékonyabb módja kombinált trombocitaaggregá- ció-gátló kezelés alkalmazása, amelynek egyik eleme az aszpirin, a másik pedig egy P2Y₁₂-gátló (clopidogrel, prasugrel vagy ticagrelor) (1, 2). A P2Y₁₂-gátló hosszát a beteg klinikai prezentációja és a beültetett stent típu- sa határozza meg: elektív bare metal stent (BMS) ese- tén 1 hónap, elektív gyógyszerkibocsátó stent (DES) esetén 6 hónap, míg akut koronária szindróma esetén KyQDS $ 3&,Q iWHVĘ EHWHJHN iEDQ IRUGXOHOĘWiUVXOWSLWYDU¿EULOOiFLyDPHO\QHNMHOHQOpWHMH- OHQWĘVHQQ|YHOLD]LV]NpPLiVHVHPpQ\HNpVDPRUWDOL- tás kockázatát (3). Mivel a koronáriabetegség a stro- NH HJ\LN |QiOOy UL]LNyWpQ\H]ĘMH H]HNQpO D EHWHJHNQpO DSLWYDU¿EULOOiFLyRNR]WDVWURNHpVV]LV]WpPiVHPEyOLD kivédésére tartós orális antikoaguláns kezelés feltétle- QOMDYDVROW/RJLNXVQDNWĦQKHWDNpUGpVYDMRQFVH- reszabatosak-e ezek az antitrombotikus protokollok a VWURNHpVVWHQWWURPEy]LVNLYpGpVpEHQ"

Az ACTIVE-W-vizsgálat eredményei kiválóan mutatták, KRJ\SLWYDU¿EULOOiOyEHWHJHNQpODNHWWĘV7$*NH]HOpVQpO V]LJQL¿NiQVDQKDWpNRQ\DEEDZDUIDULQDVWURNHSUHYHQ- FLyWHNLQWHWpEHQVĘWDPLQRUYpU]pVHNpVD]|VV]HVYpU- ]pVWtSXVHOĘIRUGXOiVDLVDODFVRQ\DEEYROWDZDUIDULQFVR- portban (4). Ezek alapján a kombinált vérlemezke-gátló NH]HOpVQHPDONDOPD]KDWyVWURNHSUR¿OD[LVUD8J\DQDN- NRUD3&,HOWHUMHGpVpQHNNH]GHWLLGĘV]DNiEDQD¶HV évek végén végzett több randomizált klinikai vizsgálat HJ\EHKDQJ]yHUHGPpQ\HV]HULQWDNHWWĘV7$*NH]HOpV felülmúlta az aszpirin mellé adott K-vitamin-antagonista terápiát a PCI utáni iszkémiás események kivédésében, D]D]D3&,XWiQLNRURQiULDYpGHOHPIĘHOHPHLWRYiEEUD is a vérlemezke-gátlók maradtak (1). Ezek az eredmé- Q\HNYH]HWWHNDKKR]KRJ\3&,QiWHVHWWSLWYDU¿EULOOiOy betegekben a stroke és miokardiális infarktus kivédésé- UHNHWWĘV7$*NH]HOpVEĘOpVRUiOLVDQWLNRDJXOiQVEyOiOOy hármas antitrombotikus sablonok alkalmazása terjedt el a klinikai gyakorlatban és épült be a szakmai útmutatók ajánlásába anélkül, hogy erre vonatkozó randomizált YL]VJiODWDKiUPDVNRPELQiFLyYDOyGLHOĘQ\pWpVUHiOLV veszélyét bármikor is igazolta volna (1, 2, 5).

A hármas antitrombotikus kezelés veszélyeinek felismerése

$ KiUPDV DQWLWURPERWLNXV SURWRNROORN V]pOHV N|UĦ HO- WHUMHGpVpW N|YHWĘHQ QDJ\ HVHWV]iP~ GiQ UHJLV]WHUHN HUHGPpQ\HL Q\LWRWWiN IHO HOVĘNpQW V]HPQNHW D NRP- ELQiFLyV SURWRNROORN LJHQ MHOHQWĘV YpU]pVHV YHV]pO\pW LOOHWĘHQ D KiUPDV NRPELQiFLy D] DQWLNRDJXOiQV PR- noterápiához képest 4-szeresére növelte a vérzéses HVHPpQ\HN NRFNi]DWiW DPHOO\HO SiUKX]DPRVDQ QĘWW

a halálozás rizikója is (6). Emiatt az elmúlt évek köz- SRQWLNpUGpVpYpYiOWD3&,QiWHVHWWSLWYDU¿EULOOiOyEHWH- gek vérzéses kockázatának csökkentése. Ugyanakkor fontos hangsúlyozni, hogy a PCI-n átesett betegeknél a vérzéses események elleni hatékonyabb küzdelem nem járhat a stenttrombózis és infarktus kockázatának emelkedésével, mert ezek az események ugyancsak a halálozás független prediktorai és az intervenciós tevé- NHQ\VpJPHJtWpOpVpQHNPLQĘVpJLLQGLNiWRUDL

A szemléletmódosító áttörést a WOEST-tanulmány hoz- ta, amely warfarin kezelésre szoruló, stentimplantáción átesett betegeket randomizált a klasszikusan elfogadott hármas terápiára (aszpirin+clopidogrel+warfa rin) YDJ\DV]SLULQNLKDJ\iViYDOFVXSiQNHWWĘVZDUIDULQFOR SLGRJUHO NH]HOpVUH 7DOiQ QHP PHJOHSĘ PyGRQ D YL]VJiODWEDQ D] DV]SLULQ NLGREiVD MHOHQWĘVHQ NDO FV|NNHQWHWWH D] |VV]HV HOĘIRUGXOy YpU]pV NRFNi]DWiW Ami lényeges, hogy ezzel párhuzamosan a mortalitás LVMHOHQWĘVHQFV|NNHQWpVD]LV]NpPLiVHVHPpQ\HNWH- kintetében, kiemelten a stenttrombózis rizikójában sem volt különbség a kettes és hármas stratégia között (7).

Ugyanakkor a WOEST-vizsgálat számos limitációval EtUWDNLVHVHWV]iPQ PLDWWMHOHQWĘVHQDOXOPpUHWH- zett volt az iszkémiás események objektív megítélésére, NHYpVPDJDVNRFNi]DW~DNXWNRURQiULDV]LQGUy- ma (ACS) miatt stentelt beteget vontak be és a hármas terápiát kapó csoportban a mai elképzeléseink szerint indokolatlanul elnyújtott arányban tartották fenn még egy évnél is az aszpirin és clopidogrel kezelést a warfarinnal együtt. Összességében mégis a WOEST-vizs- JiODW PpUI|OGNĘQHN WHNLQWKHWĘ PHUW HOVĘNpQW MHOH]WH KRJ\ D] DV]SLULQ NLKDJ\iViYDO MHOHQWĘVHQ FV|NNHQWKH- WĘ D YpU]pVHV UL]LNy ~J\ KRJ\ MDYXO D W~OpOpV pV D 3&, utáni hatékonyságot sem kell feláldoznunk mindehhez.

.pW pYYHO D :2(67 SXEOLNiFLyMiW N|YHWĘHQ MHOHQW PHJ az ISAR-TRIPLE-vizsgálat, amely a clopidogrel kezelés KRVV]iQDNU|YLGtWpVpWWHV]WHOWH3&,QiWHVHWWSLWYDU¿EULO- láló betegek között (8). A vizsgálat ugyancsak alacsony HVHWV]iP~YROWQ pVLVPpWHOWHQIĘNpQWVWDELONRUR- náriabetegség miatt PCI-n átesett betegeket vizsgált. A WOEST-vizsgálattal ellentétben az ISAR-TRIPLE nem WXGRWW HJ\pUWHOPĦ HOĘQ\W LJD]ROQL D FORSLGRJUHO NH]HOpV KRVV]iQDN U|YLGtWpVpYHO D] HOVĘGOHJHV NRPSR]LW YpJ- pont és a másodlagos TIMI major vérzés tekintetében (]HND]HUHGPpQ\HNDODSR]WiNPHJD]WDNpVĘEEL- ekben is használt megközelítést, hogy hármas antitrombotikus kezelés esetén a vérlemezke-gátló szerek közül D] DV]SLULQ NLKDJ\iVD OHKHW D FpOUDYH]HWĘEE 8J\DQ- akkor kis esetszámuk miatt sem a WOEST- sem az ISAR-TRIPLE-vizsgálat nem tudta a szakmai útmutatók javaslatait átírni a kettes kombinációk preferálására (5).

NOAC-ok pitvarfibrillációban

A warfarinhoz képest a négy új, direkt hatású nem K-vitamin-antagonista típusú orális antikoaguláns (NOAC)

(3)

PHJMHOHQpVpYHO ~MDEE OHKHWĘVpJHN Q\tOWDN D PDJDV vérzéses kockázatú betegek eredményesebb kezelé- sében: több, mint 60 000 beteget bevonó 4 nagy ran- domizált tanulmány adatai szerint mind a négy szer (dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban) igen MHOHQWĘV PpUWpNEHQ FV|NNHQWHWWH D] LQWUDFUDQLDOLV YpU- ]pV HOĘIRUGXOiViW pV EiU YROWDN N|]WN RO\DQRN DPH- lyek non-inferiornak (rivaroxaban és 2×150 mg dabigatran) míg mások szuperiornak (apixaban, edoxaban és îPJGDELJDWUDQPXWDWNR]WDNDNOLQLNDLODJMHOHQWĘV vérzések tekintetében warfarinhoz képest, mindegyik NOAC csökkentette az életveszélyes és fatális vér- ]pV HOĘIRUGXOiViW (PHOOHWW D UHYHU]LELOLV KDWiVPH- FKDQL]PXVpVDyUDN|UOLIpOpOHWLGĘLVRO\DQXQLYHU- ]iOLV 12$&HOĘQ\|N DPHO\HN D] LUUHYHU]LELOLV KDWiV~

DV]SLULQpVFORSLGRJUHOPHOOHWWYpU]ĘEHWHJHOOiWiViQiO MHOHQWĘVHOĘQ\WKR]KDWQDND]LJHQKRVV]~KDWiV~ZDU- IDULQQDOV]HPEHQ(PLDWWD3&,QiWHVHWWSLWYDU¿EULOOiOy EHWHJHNQpOLVORJLNXVQDNWĦQWD12$&DODS~VWUDWpJLiN tesztelése a vérzéses események hatékonyabb meg- HOĘ]pVpEHQ$YL]VJiODWRNEDQDYpU]pVUHGXNFLyV]HP- pontjából három egymástól független, fontos szempont alkalmazása volt lehetséges, amelyeket az egyes vizs- JiODWRNHJ\PiVWyOHOWpUĘHQKDV]QRVtWRWWDN

1. NOAC alkalmazása warfarinnal szemben, 2. az aszpirin kihagyása és

3. a NOAC dózisának csökkentése a standard adag- hoz képest vagy több korábban tesztelt és elfogadott NOAC-dózis párhuzamos vizsgálata.

Érdemes ezeket a szempontokat minden vizsgálat te- kintetében individuálisan is elemezni.

5LYDUR[DEDQ3,21((5$)3&,YL]VJiODW

$] HOVĘ 12$&DODS~ VWUDWpJLiW WHV]WHOĘ UDQGRPL]iOW SURVSHNWtY WDQXOPiQ\ 3&,Q iWHVHWW SLWYDU¿EULOOiOy EH- tegeknél a PIONEER AF-PCI-vizsgálat volt (10). A vizs- gálat felépítését tekintve három csoportból állt:

•D]HOVĘFVRSRUWEDQDVWDQGDUGSLWYDU¿EULOOiFLyVDGDJKR]

PJNpSHVWNLVVpNENDOFV|NNHQWHWWGy]LV~

(normál vesefunkció: 15 mg, CrCl: 30–50 ml/min: 10 mg) rivaroxabant kombinálták clopidogrellel 1 évig;

•D PiVRGLN FVRSRUWEDQ D YL]VJiOy G|QWpVpWĘO IJJĘ ideig (1-6-12 hó) az infarktus kezelésében igazolt ha- tékonyságú ultraalacsony dózisú (2×2,5 mg) rivaroxabant kombinálták aszpirinnel és clopidogrellel, majd a 12 hónap fennmaradó részében áttértek a nagyobb dózisú rivaroxabanra (15/10 mg) aszpirin mellett;

• a harmadik, kontrollcsoport betegei warfarin mellett DV]SLULQW NDSWDN HJ\ pYLJ pV D YL]VJiOy G|QWpVpWĘO IJJĘHQFORSLGRJUHOWKyQDSLJ

$ YL]VJiODW HOVĘGOHJHV YpJSRQWMD D NOLQLNDLODJ UHOHYiQV vérzések (TIMI major és minor vagy orvosi ellátást LJpQ\OĘ YpU]pV DUiQ\D YROW KyQDSRV NH]HOpV DODWW 2013 és 2015 között összesen 2124 beteget randomi- záltak a vizsgálatba. A betegek között magas arányban, EDQ YROWDN MHOHQ PDJDV WURPERWLNXV NRFNi]DW~

ACS miatt stentelt betegek, és a jelenkori PCI-elvárások-

QDNPHJIHOHOĘHQXNJ\yJ\V]HUNLERFViWyVWHQWHWND- pott. A vizsgálatban javasolt és dominánsan alkalmazott P2Y₁₂JiWOyDFORSLGRJUHOYROWFVDNHOHQ\pV]ĘDUiQ\EDQ DONDOPD]WDNWLFDJUHORUWYDJ\SUDVXJUHOW$]HUHG- mények szerint mindkét rivaroxaban bázisú vizsgálati kar V]LJQL¿NiQV MHOHQWĘV PpUWpNĦ YpU]pVUHGXNFLyW PXWDWRWW a warfarin alapú hármas kezeléshez képest (p<0,001) (1.

ábra)$]pV]OHOWYpU]pVEHOLNO|QEVpJPiVYpU]pVGH¿Qt- ciókkal (ISTH, BARC, GUSTO) történt összevetés ese- tén is perzisztált. A tanulmány iszkémiás hatékonyságot MHOOHP]Ę NRPSR]LW YpJSRQWMD WHNLQWHWpEHQ QHP WDOiOWDN emelkedett kockázatot egyik rivaroxaban-csoportban sem a warfarinkarhoz képest: a kardiovaszkuláris halá- lozás, miokardiális infarktus vagy stroke kockázata nem különbözött a rivaroxaban és clopidogrel (p=0,75) és az ultrakis dózisú rivaroxaban csoportban sem (p=0,76). A PCI után talán a legérzékenyebb trombotikus végpont, a VWHQWWURPEy]LVHOĘIRUGXOiVDPLQGKiURPiJEDQULWNDYROW pVQHPPXWDWRWWMHOHQWĘVHPHONHGpVWDZDUIDULQ ághoz képest a vizsgálat során. A három csoport nem NO|QE|]|WW D PRUWDOLWiV V]HPSRQWMiEyO $ YL]VJiODW IĘ limitációja, hogy az alkalmazott rivaroxaban dózisok a VWURNHV]HPSRQWMiEyOQHPYROWDNYDOLGiOYDNHOOĘHQQDJ\

elemszámon és a standard (20/15 mg) rivaroxaban dó- ]LVRN DONDOPD]iVD PHOOHWW QHP HJ\pUWHOPĦ D] HOpUKHWĘ

1. ÁBRA. A hármas antitrombotikus kezelés összevetése NOAC-alapú duális stratégiákkal. A rivaroxaban eredmé- nyeit a PIONEER AF PCI-vizsgálat, a dabigatran hatását a RE-DUAL PCI-vizsgálat, az apixaban eredményességét az AUGUSTUS-vizsgálat demonstrálta. Minden feltüntetett csoportban a vérzéses események jelentős csökkenését észlelték. Megjegyzendő, hogy minden vizsgálatban a meg- határozó (>85%) P2Y₁₂-gátló a clopidogrel volt, ticagrelor és prasugrel elenyésző arányban került alkalmazásra

Major vagy klinikailag jelentős vérzés

(4)

vérzésredukció mértéke. Ennek ellenére a szakmai út- mutatók a vizsgálatot követve kettes antitrombotikus stratégia választása esetén a 15 mg-os rivaroxaban dó- zist befogadták, de a 10 mg-os dózis alkalmazását nem támogatják (1, 2).

'DELJDWUDQ5('8$/3&,YL]VJiODW

A RE-DUAL PCI-vizsgálatban 2725 beteget randomi- záltak 3 vizsgálati csoportba:

• 2×110 mg dabigatran+P2Y₁₂JiWOy MHOOHP]ĘHQ FORSL- dogrel),

• 2×150 mg dabigatran+P2Y₁₂JiWOy MHOOHP]ĘHQ FORSL- dogrel) és

• warfarin alapú hármas terápia (warfarin+aszpirin+- P2Y₁₂-gátló) (11).

$YL]VJiODWOpQ\HJHVHOĘQ\HYROWKRJ\D]DONDOPD]RWW dabigatran dózisok megegyeztek a korábban stroke-prevenció szempontjából nagy betegszámon tesztelt standard adagokkal, de mégis fontos, hogy a két

dózis hatékonyságáról és biztonságosságáról külön is kaptunk randomizált összehasonlító eredményt. A vizs- gálatba bevont betegek közel fele akut koronária szind- UyPD PLDWW NHUOW UDQGRPL]iFLyUD XN PRGHUQ újgenerációs DES-implantáción esett át. A vizsgálat HOVĘGOHJHVYpJSRQWMDD],67+iOWDOGH¿QLiOWPDMRUYDJ\

klinikailag releváns non-major vérzések megjelenése volt. A vizsgálat átlagos követési ideje 14 hónap volt, amely a leghosszabb a hasonló vizsgálatok között, és a EHWHJHNN|]|WWWLFDJUHORUWNDSRWW3<₁₂-gátlóként, amely szám a csoport önálló értékelésére cse kély, de többi vizsgálathoz képest a legmagasabb arány. Az eredmények szerint a warfarin alapú hármas csoport- KR]NpSHVWDGXiOLVGDELJDWUDQWHUiSLDGy]LVIJJĘHOĘQ\W mutatott a vérzésredukció szempontjából a primer vég- SRQWWHNLQWHWpEHQDPJRVFVRSRUWEDQRVD PJRVFVRSRUWEDQRVUHODWtYUL]LNyFV|NNHQpVW észleltek (p<0,01) (1. ábra). Lényeges, hogy az intrac- ranialis vérzés mind a 110 és 150 mg dózis mellett óri-

2. ÁBRA. A NOAC dózisválasztás jelentősége a vérzéses és iszkémiás végpontok megelőzésében a dabigatran esetén. A 2×110 mg-os dózis mellett kissé nagyobb a vérzéses rizikó csökkenése a 2×150 mg-hoz képest, de az iszkémiás események emelkedő tendenciája miatt a 2×150 mg a rutinszerűen preferált dózis aszpirin nélkül, duális stratégia esetén

(5)

iVLPpUWpNEHQNDOFV|NNHQWiEUD. A TIMI GH¿QtFLyV]HULQWLPDMRUpVPLQRUYpU]pVHNNENDO csökkentek a 2×110 mg mellett, de a 2×150 mg dabigat- UDQFVRSRUWEDQLVRVUHGXNFLyYROWpV]OHOKHWĘ ábra). Az összesített iszkémiás végpont tekintetében nem volt különbség a 3 csoport között; a stenttrombó- zis és miokardiális infarktus szempontjából a 110 mg- RV FVRSRUWEDQ HJ\ WUHQGV]HUĦ WHQGHQFLD OiWV]RWW D]

LQIDUNWXV YV S pV D VWHQWWURPEy]LV YV S NRFNi]DWiQDN Q|YHNHGpVpUH DPHO\ D PJRV FVRSRUWEDQ QHP YROW pV]OHOKHWĘ $] |VV]HVtWHWW KDOiOR]iV V]LJQL¿NiQVDQ QHP N- lönbözött a csoportok között, de a trend ebben az eset- EHQLVDPJDONDOPD]iVDPHOOHWWYROWNHGYH]ĘEE ábra). Mindezek arra utalnak, hogy a hatékonyság és biztonságosság közötti egyensúlyt befolyásolja a meg- választott NOAC-dózis. A 2×150 mg dabigatran mellett pV]OHOKHWĘ V]LJQL¿NiQV YpU]pVFV|NNHQpV D WURPERWL- NXV V]|YĘGPpQ\HN HPHONHGpVpQHN KLiQ\D pV D NHG- YH]ĘPRUWDOLWiVLWUHQGPLDWWGXiOLVVWUDWpJLDYiODV]WiVD esetén a szakmai útmutatók a 2×150 mg-os dabigatran Gy]LVW MDYDVROMiN D PJRV GDELJDWUDQ HOVĘVRUEDQ D]LGĘVLJHQPDJDVYpU]pVHVNRFNi]DW~HJ\pQHNV]i- PiUDOHKHWDPHJIHOHOĘYiODV]WiVHEEHQDEHWHJN|UEHQ iEUD. A RE-DUAL PCI-vizsgálat másodikként meg- HUĘVtWHWWHKRJ\D]DV]SLULQNLKDJ\iViYDOPpJDVWDQ- dard dabigatran dózisok alkalmazásával is lehet igen MHOHQWĘV YpU]pVFV|NNHQWpVW HOpUQL H]pUW QHP V]NVp- ges dózisredukció, a már bevizsgált és elfogadott stroke prevenciós dózisok alkalmazhatók ebben a vulne- rábilis betegkörben is. Lényeges megemlíteni, hogy a vizsgálat lefolytatása során még nem állt rendelkezésre D]LGDUXFL]XPDEQHYĦPRQRNORQiOLVDQWLWHVWDPLDGD- ELJDWUDQVSHFL¿NXVQHPSURWURPERWLNXVDQWLGyWXPDpV tovább fokozhatja a szer biztonságosságát a jelenlegi QDSLJ\DNRUODWEDQpOHWHWYHV]pO\H]WHWĘYpU]pVHNpVVU- JĘVPĦWpWHNHVHWpQ

$SL[DEDQ$8*86786YL]VJiODW

Az AUGUSTUS-vizsgálat a legnagyobb NOAC-vizsgá- ODW SLWYDU¿EULOOiOy 3&,Q iWHVHWW EHWHJHN N|]|WW beteget vontak be a tanulmányba (12). A vizsgálat 2×2- HVUDQGRPL]iOWHOUHQGH]pVHNO|QOHJHVOHKHWĘVpJHWWH- remtett arra, hogy az apixaban vs. warfarin, illetve az DV]SLULQ YV SODFHER |VV]HKDVRQOtWiVW OHKHWĘYp WHJ\H ebben a beteganyagban. Ez azért volt lényeges, mert a korábbi vizsgálatok nem tudták egymástól függetle- QOGHPRQVWUiOQLH]HNQHNDYpU]pVFV|NNHQWĘOpSpVHN- QHNDKDWiVIRNiW$YL]VJiODWEDDEHWHJHNDHOHN- tív PCI miatt került, és az akut betegek között PCI-n át QHPHVĘJ\yJ\V]HUHVHQNH]HOWHVHWHNLVHOIRJDGRWWDN voltak. A vizsgálat eredményei szerint a standard dó- ]LVEDQDGRWWîPJDSL[DEDQMHOHQWĘVHQFV|NNHQWHW- te a vérzéses eseményeket a warfarinhoz képest: ez D]HOĘQ\PLQGDGXiOLVPLQGDKiUPDVNH]HOpVPHOOHWW fennállt (1. ábra)$YL]VJiODWHOVĘDONDORPPDOLJD]ROWD placebokontrollált összehasonlítással, hogy az aszpirin

alkalmazása közel 2-szeresére növeli a vérzést és ez a hatás igaz mind a warfarin, mind a NOAC alkalmazása esetén. Az iszkémiás végpontok tekintetében nem volt V]LJQL¿NiQV NO|QEVpJ D] DV]SLULQ MDYiUD D SODFHEy- KR]NpSHVWDVWHQWWURPEy]LVDODWWLDUiQ\EDQIRUGXOW HOĘ D NpW FVRSRUWEDQ pV QHP PXWDWRWW HPHONHGpVW D]

aszpirin kihagyására. Az AUGUSTUS-vizsgálat limitá- ciója, hogy a betegeket relatíve rövid ideig, 6 hónapig N|YHWWpN GH yULiVL HOĘQ\H KRJ\ D KHO\HV WHUYH]pVEĘO fakadóan az apixaban és aszpirin hatásának független vizsgálatára alkalmas.

(GR[DEDQ(175867$)YL]VJiODW

Az ENTRUST AF PCI-vizsgálatban az 1×60 mg-os dó- zisban adott edoxaban+P2Y₁₂-gátló kezelés biztonsá- gosságát vizsgálják a warfarin alapú hármas stratégi- ához képest. A vizsgálat eredményeit a 2019-es ESC kongresszuson tervezik majd bemutatni.

6]DNPDL~WPXWDWyNNRQV]HQ]XVMDYDVODWRN HOĘWW D PHJIHOHOĘ HVHWV]iP~ UDQGRPL]iOW NOLQL- kai bizonyítékok hiánya miatt a szakmai útmutatók és NRQV]HQ]XVMDYDVODWRNIĘNpQWV]DNpUWĘLYpOHPpQ\HNpV regiszterelemzések alapján alakították ki javaslataikat, DPHO\HN MHOOHP]ĘHQ ERQ\ROXOWDN QHKH]HQ iWWHNLQWKH- WĘN pV VRNV]RU NLIHMH]HWWHQ HJ\PiVQDN HOOHQWPRQGy- ak voltak a kettes-hármas kezelés hosszát, a NOAC-ok V]HUHSpWpVDMDYDVROWGy]LVWLOOHWĘHQ$XWiQSXEOL- NiOWHOVĘUDQGRPL]iOWYL]VJiODWHUHGPpQ\H3,21((5 és RE-DUAL) alapján a szakmai útmutatók megnyitot- ták ugyan az utat a duális stratégia felé, de ezt csak igen limitált körben, IIb szinten támogatva, továbbra is hangsúlyozva a hármas antitrombotikus terápia meg- határozó szerepét (1, 2, 5). A jelenleg érvényes, 2018- as ESC Miokardiális Revaszkularizációs útmutató to- vábbra is a magas iszkémiás kockázatú betegeknél 1-6 hónapig tartó hármas antitrombotikus kezelést javasol (2). Magas vérzéses kockázat esetén választható opció az 1 hónapos hármas kezelés és a duális antitrombo- WLNXV VWUDWpJLD GH D NHWWĘ N|]|WW D SRQWRV iWPHQHW D guideline-ban nem tiszta (2). A 2018-as EHRA gyakor- lati konszenzusajánlás már az elektív PCI-n átesett be- WHJHNQpO UXWLQV]HUĦHQ GXiOLV DQWLWURPERWLNXV UH]VLPHW javasol, NOAC+clopidogrel alkalmazásával (13). ACS esetén 3 hónapos kombinált hármas kezelést preferált, amelyet 1 hónapra rövidíteni vagy 6 hónapra nyújtani is lehet a beteg trombotikus és vérzéses rizikójának mér- legelésével. Nagyon fontos az EHRA útmutatójában az az aspektus, hogy duális stratégia választása esetén NLHPHOLD3&,DODWWpVD]D]WN|YHWĘQDSEDQDONDO- mazandó periprocedurális aszpirin fontosságát: mivel minden duális stratégiát támogató vizsgálatban a PCI után néhány nappal történt a randomizáció, a PCI alatt és utána 1-7 napig a duális stratégiára randomizált betegek is kaptak aszpirint (13).

A legfrissebb szakmai útmutatókban még az AUGUS- TUS- és ENTRUST-vizsgálat eredményei nem szere-

(6)

pelnek: várható, hogy az AUGUSTUS-vizsgálat sta- WLV]WLNDLODJHUĘVHJ\PiVWyOIJJHWOHQFVRSRUWRNNDOEtUy elemzései alapján a megújult szakmai útmutatókban a duális stratégia NOAC+clopidogrel kezeléssel még je- OHQWĘVHEE V]HUHSHW NDS pV YiUKDWyDQ D PHJKDWiUR]y VWDQGDUGKR]]iiOOiVXQNNiYiOLN3&,QiWHVHWWSLWYDU¿E- rilláló betegek esetén. Ezzel párhuzamosan az aszpirin V]HUHSHD3&,N|UOLLGĘV]DNUDIRJNRUOiWR]yGQLpVKD- ]DERFViWiVXWiQUXWLQV]HUĦHQQHPV]NVpJHVIRO\WDWi- sa. Ezt a hozzáállást tükrözi már a 2018-as észak-amerikai konszenzusdokumentum, amely kiválóan integrálja a klinikai vizsgálatokból megszerzett eredményeket a korábbi individualizált kezelési sémákkal (14). Kimond- ja, hogy elég bizonyíték áll rendelkezésre, hogy a du- ális stratégiát alkalmazzuk a betegeink többségénél, FVXSiQ D 3&, N|UOL LGĘV]DNEDQ DGRWW DV]SLULQQHO $]

HOpUKHWĘ UDQGRPL]iOW YL]VJiODWRN :2(67 3,21((5 AF PCI, RE-DUAL PCI, AUGUSTUS) feldolgozásával több, mint 10 000 beteg adatának elemzésével nemré- giben megjelent hálózat alapú metaanalízis ugyancsak PHJHUĘVtWHWWHKRJ\D12$&3<₁₂-gátlóból álló duális VWUDWpJLD NHOO KRJ\ D SUHIHUiOW NH]HOpV OHJ\HQ D M|YĘ- EHQDPHO\MHOHQWĘVHQNLVHEEYpU]pVHVNRFNi]DWWDOpV D]RQRVLV]NpPLiVUL]LNyYDOMHOOHPH]KHWĘDKiUPDVDQWLW- rombotikus kezeléshez képest (15). K-vitamin-antago- QLVWD PHOOHWW DONDOPD]RWW NHWWĘV 7$*NH]HOpVW SHGLJ D NOLQLNDLUXWLQEDQD]HOHP]pVNLIHMH]HWWHQNHUOHQGĘQHN javasolja (15). Ugyanakkor az észak-amerikai konszen- ]XVMDYDVODWpVD](6&MHOHQOHJpUYpQ\EHQOpYĘ as Revaszkularizációs Útmutatója között még továbbra is ellentét feszül a hármas kezelés trónfosztását ille- WĘHQ H]pUW MRJRVQDN WĦQLN D QDSL J\DNRUODWXQNEDQ D]

DV]SLULQ UXWLQV]HUĦ 3&, XWiQ HJ\ KpWWHO W|UWpQĘ HOKD- gyásához az ESC szakmai útmutatók harmonizációját LVPHJYiUQLDPHO\HONpS]HOKHWĘKRJ\DFLNNPHJMHOH- nésekor már megtörténik).

Következtetések

A randomizált klinikai vizsgálatok eredményeinek sú- lya alatt bizony el kell engednünk olyan korábbi, belénk U|J]OW GRJPiNDW DPHO\HN MHOHQWĘV UpV]pW D PRGHUQ '(6HN PHOOHWW DODWW MHOHQWNH]Ę V]|YĘGPpQ\UH D stenttrombózistól való rettegésre építettünk. Mindhá- rom randomizált klinikai vizsgálat igazolta, hogy NO- AC-alapú duális stratégia a PCI alatt és 3-7 nappal XWiQD DGRWW DV]SLULQQDO HOHJHQGĘ OHKHW D WURPERWLNXV V]|YĘGPpQ\HN NLYpGpVpUH pV LJHQ MHOHQWĘVHQ FV|N- kenti a vérzést. A vérzés szempontjából a legfontosabb WpQ\H]Ę D] DV]SLULQ NLKDJ\iVD GH V]iPtW D ZDUIDULQ- nal szemben a NOAC alkalmazása és fontos a NOAC alkalmazott dózisa. A rivaroxaban kivételével az ösz- V]HV 12$&QiO D VWDQGDUG VWURNHSUR¿OD[LVEDQ EH- YiOW Gy]LVRN DONDOPD]DQGyDN UXWLQV]HUĦ Gy]LVUHGXN- ció nem javasolt. A dabigatran tekintetében két dózis áll rendelkezésre: a duális stratégia választása esetén

DEL]WRQViJRVpVNHOOĘHQKDWpNRQ\Gy]LVDîPJ aszpirin elhagyása esetén ez javasolt. Amennyiben a magas trombotikus kockázat miatt hármas kombinációt YiODV]WXQNPHJIHOHOĘEEOHKHWDîPJDONDOPD]iVD a nagyobb biztonságosság miatt. Apixaban és edoxaban esetén a standard dózisalkalmazási szabályok ér- YpQ\HVHN(J\HOĘUHW~ONHYpVD]DGDWDPRGHUQHUpO\HV P2Y₁₂-gátlókról ebben az indikációban, ezért rutinsze- UĦHQDFORSLGRJUHOMDYDVROWGHYiUKDWyKRJ\DNRUiEEL WHOMHV WLOWiV KHO\HWW D M|YĘEHQ D GXiOLV VWUDWpJLD UpV]H- ként válogatott magas trombotikus és alacsony vérzé- ses kockázatú betegeknél a terápia része legyen a re- verzibilis vérlemezkegátló hatású ticagrelor.

,URGDORP

1. 9DOJLPLJOL0%XHQR+%\UQH5$HWDO(6&6FLHQWL¿F'RFXPHQW Group; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG); ESC Natio- nal Cardiac Societies. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J 2018; 39: 213–260. doi: 10.1093/eurheartj/ehx419.

2. 1HXPDQQ)-6RXVD8YD0$KOVVRQ$HWDO(6&6FLHQWL¿F'R- cument Group. 2018 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revas- cularization. Eur Heart J 2019; 40: 87–165. doi: 10.1093/eurheartj/

ehy394

3. Wang TY, Robinson LA, Ou FS, et al. Discharge antithrombotic strategies among patients with acute coronary syndrome previously on warfarin anticoagulation: physician practice in the CRUSADE re- gistry. Am Heart J 2008; 155: 361–8. doi: 10.1016/j.ahj.2007.09.003 4. ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators, Connolly S, 3RJXH-+DUW53IHႇHU0+RKQORVHU6&KURODYLFLXV63IHႇHU0 Hohnloser S, Yusuf S. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoa- JXODWLRQIRUDWULDO¿EULOODWLRQLQWKH$WULDO¿EULOODWLRQ&ORSLGRJUHO7ULDO with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet 2006; 367: 1903–12. doi: 10.1016/

S0140-6736(06)68845-4

5. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al. 2016 ESC Guidelines for WKHPDQDJHPHQWRIDWULDO¿EULOODWLRQGHYHORSHGLQFROODERUDWLRQZLWK EACTS. Eur Heart J 2016; 37: 2893–2962. doi: 10.1093/eurheartj/

ehw210

6. Hansen ML, Sørensen R, Clausen MT, et al. Risk of bleeding with single, dual, or triple therapy with warfarin, aspirin, and clopidogrel LQSDWLHQWVZLWKDWULDO¿EULOODWLRQ$UFK,QWHUQ0HG±

41. doi: 10.1001/archinternmed.2010.271.

7. Dewilde WJ, Oirbans T, Verheugt FW, et al. WOEST study inves- tigators. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomised, controlled trial. Lancet 2013; 381: 1107–15. doi: 10.1016/S0140-6736(12)62177-1.

8. Fiedler KA, Maeng M, Mehilli J, et al. Duration of Triple Therapy in Patients Requiring Oral Anticoagulation After Drug-Eluting Stent Implantation: The ISAR-TRIPLE Trial. J Am Coll Cardiol 2015; 65:

1619–1629. doi: 10.1016/j.jacc.2015.02.050.

9. 5Xႇ&7*LXJOLDQR53%UDXQZDOG(HWDO&RPSDULVRQRIWKHHႈ- cacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients ZLWK DWULDO ¿EULOODWLRQ D PHWDDQDO\VLV RI UDQGRPLVHG WULDOV /DQFHW 2014; 383: 955–62. doi: 10.1016/S0140-6736(13)62343-0

10. Gibson CM, Mehran R, Bode C, et al. Prevention of Bleeding in Patients with Atrial Fibrillation Undergoing PCI. N Engl J Med 2016;

375: 2423–2434. doi: 10.1056/NEJMoa1611594

(7)

11. Cannon CP, Bhatt DL, Oldgren J, et al. RE-DUAL PCI Steering Committee and Investigators. Dual Antithrombotic Therapy with Dabigatran after PCI in Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2017; 377:

1513–1524. doi: 10.1056/NEJMoa1708454

12. Lopes RD, Heizer G, Aronson R, et al. AUGUSTUS Investiga- tors. Antithrombotic Therapy after Acute Coronary Syndrome or PCI in Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2019; 380: 1509–1524. doi:

10.1056/NEJMoa1817083

13.6WHႇHO-9HUKDPPH33RWSDUD76HWDO(6&6FLHQWL¿F'RFX- ment Group. The 2018 European Heart Rhythm Association Practi- cal Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants LQ SDWLHQWV ZLWK DWULDO ¿EULOODWLRQ (XU +HDUW - $SU 1330–1393. doi: 10.1093/eurheartj/ehy136

14. Angiolillo DJ, Goodman SG, Bhatt DL, et al. Antithrombotic The- rapy in Patients With Atrial Fibrillation Treated With Oral Anticoagu- lation Undergoing Percutaneous Coronary Intervention. Circulation 2018; 138: 527–536. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.034722 15./RSHV5'+RQJ++DUVNDPS5(HWDO6DIHW\DQG(ႈFDF\RI Antithrombotic Strategies in Patients With Atrial Fibrillation Under- going Percutaneous Coronary Intervention: A Network Meta-ana- lysis of Randomized Controlled Trials. JAMA Cardiol 2019 Jun 19.

>(SXEDKHDGRISULQW@GRLMDPDFDUGLR

16. Capodanno D, Huber K, Mehran R, et al. Management of An- tithrombotic Therapy in Atrial Fibrillation Patients Undergoing PCI:

JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol 2019; 74: 83–99.

doi: 10.1016/j.jacc.2019.05.016

$SXEOLNiFLyPHJMHOHQpVpWD%RHKULQJHU,QJHOKHLP5&9*PE+ &R.*0DJ\DURUV]iJL¿yNWHOHSHWHWWHOHKHWĘYp$SXEOLNiFLyD6]HU]ĘYp- OHPpQ\pWWNU|]LDPHO\HOWpUKHWD%RHKULQJHU,QJHOKHLP5&9*PE+ &R.*0DJ\DURUV]iJL¿yNWHOHSHiOOiVSRQWMiWyO0LQGHQPHJHPOtWHWW WHUPpNDONDOPD]iVDNRUD]pUYpQ\EHQOpYĘDONDOPD]iVLHOĘtUiVD]LUiQ\DGy