ÖSSZEFOGLALÓ REFERÁTUMOK
Az IgA-nephropathia terápiája
Mikor és hogyan kezeljünk?
Vas Tibor dr.
1■
Kovács Tibor dr.
1■
Késői István dr.
1, 2■
Sági Balázs dr.
1Degrell Péter dr.
1■
Wittmann István dr.
1■
Nagy Judit dr.
11Pécsi Tudományegyetem, Klinikai Központ, II. Belgyógyászati Klinika és Nefrológiai Centrum, Pécs
2Komlói Egészségcentrum Nonprofi t Kft., Általános Belgyógyászati Osztály, Komló
Az IgA-nephropathia világszerte a leggyakoribb primer glomerulonephritisforma. Az IgA-nephropathia számos kli- nikai kép formájában jelentkezhet: minimális vizeleteltérésektől (tünetmentes haematuria, nincs vagy minimális proteinuria normális vesefunkcióval) az akut és krónikus veseelégtelenségig. Ideális esetben a kezelés célja az IgA1 glikozilációs károsodásának a korrekciója lenne az IgA1 mesangialis lerakódásának a kivédésével vagy a már lerakódott IgA1 eltávolításával. Nagyon kevés a véletlen besorolásos, kontrollcsoportos vizsgálat, ezért a legtöbb esetben a szak- emberek véleménye alapján tervezik meg a kezelést. Jelen közleményükben a szerzők a különféle klinikai képekben alkalmazható kezelési eljárásokat tárgyalják, valamint a minden IgA-nephropathiában szenvedő betegnek ajánlható optimalizált vesevédő kezelést. Orv. Hetil., 2011, 152, 2039–2046.
Kulcsszavak: galaktózdefi ciens IgA, IgA1-alcsoport, IgA-nephropathia, vesevédő kezelés
Treatment of IgA nephropathy When and how to treat?
IgA nephropathy is the most common primary glomerulonephritis worldwide. The clinical spectrum covers a wide range of features from minor urinary abnormalities (asymptomatic hematuria and mild proteinuria with normal renal function) to acute and chronic renal insuffi ciency. Ideally, the goal of treatment would be to correct any defects in IgA1 glycosylation and to modify mesangial deposition or removal of IgA1 deposits. There are only a few random- ized controlled trials in IgA nephropathy; for this reason most treatment options are largely based on expert opinion.
Authors discuss therapeutic options of different clinical pictures and the optimized renoprotective treatment of all IgA nephropathy patients. Orv. Hetil., 2011, 152, 2039–2046.
Keywords: galactose-defi cient IgA, IgAnephropathy, IgA subclass1, renoprotective treatment
(Beérkezett: 2011. október 25.; elfogadva: 2011. november 8.)
A szerkesztőség felkérésére készült közlemény.
Rövidítések
ACE = angiotenzinkonvertáz enzim; ARB = angiotenzinrecep- tor-blokkoló; BMI = (body mass index) testtömegindex; CCB
= kalciumcsatorna-blokkoló; GFR = glomerulusfi ltrációs ráta;
GN = glomerulonephritis; IgAN = IgA-nephropathia; MMF = mycophenolat mofetil; NSAID = (non-steroid antiinfl am- matory drugs) nem szteroid gyulladásgátlók; RAAS = renin- angiotenzin-aldoszteron rendszer
Az IgA-nephropathia (IgAN) a leggyakoribb primer glomerulonephritisforma mindenütt a világon, ahol a vi- zelet szűrőjellegű vizsgálata rendszeres, és ahol a kiszűrt proteinuriás és haematuriás betegek vesebiopsziás vizs- gálatát is elvégzik [1]. A diagnózist ugyanis csak a vesebiopsziákban látható jellemző szövettani elváltozá- sok (granulált típusú IgA lerakódása a glomerulusokban, elsősorban a mezangiumban, gyakran kisebb mennyisé-
gű IgG és IgM, valamint változó mennyiségű C3 lerakó- dásával együtt) alapján tudjuk felállítani [2].
Az IgAN-esetek kis részében a betegség gyulladásos vagy immunológiai eredetű megbetegedésekkel együtt fordul elő. Ezeket a betegségeket szekunder IgAN-nek nevezzük. A leggyakrabban alkoholos és nem alkoholos krónikus májbetegségekben, rheumatoid arthritisben és coeliakiában találkozhatunk IgAN kialakulásával [3].
Az ok-okozati kapcsolat azonban az esetek nagy részé- ben nem bizonyítható. Az IgAN-ben szenvedő betegek nagy részében semmilyen specifi kus etiológiai tényezőt és társuló betegséget nem lehet kimutatni, ezeket az ese- teket primer IgAN-nek nevezzük. A Henoch–Schönlein- szindrómás betegek vesebiopsziáiban észlelt szövettani kép gyakorlatilag megegyezik az IgAN-ben található szöveti károsodás képével. A Henoch–Schönlein-szin d- rómában észlelhető jellemző extrarenalis elváltozások és az IgA-ANCA pozitivitása alapján azonban a két kór- kép általában könnyen elkülöníthető [4, 5]. Esetenként az IgA glomeruláris lerakódása SLE-nephropathiában is megfi gyelhető (az elkülönítés részleteit lásd később).
Az IgAN-es esetek >90%-a sporadikusan fordul elő.
Emellett világszerte számos családot ismertettek, ame- lyekben az IgAN halmozott előfordulását észlelték.
Ezeket az eseteket familiáris IgAN-ként különítjük el.
Valószínű azonban, hogy a familiáris IgAN előfordulása gyakoribb, mint gondolnánk. Ugyanis IgAN-ben szen- vedő betegeink hozzátartozóiban ritkán végzünk szűrő- vizsgálatokat vesebetegség irányában. Feehally és mtsai legújabb vizsgálatai szerint az öröklődő IgAN kialaku- lásában a 6. kromoszómán levő HLA-komplex játssza a legfontosabb szerepet [6].
Az IgAN számos klinikai kép formájában jelenhet meg:
– makroszkópos haematuria, ritkán akut veseelégtelen- séggel, gyakran felső légúti és egyéb nyálkahártya-ere- detű infekciók után (elsősorban fi atalokban, 40–50%- ban fordul elő);
– oligoszimptómás glomerulonephritis (más néven tü- netszegény vizeleteltérések, amelyek izolált pro tein- uriát, izolált haematuriát vagy a kettő együttes előfor- dulását jelenthetik), mintegy 30–40%-ban fordul elő;
– nephrosisszindróma (ritka);
– gyors progressziójú, félholdas glomerulonephritis (ritka);
– krónikus glomerulonephritis krónikus veseelégtelen- séggel.
Az utóbbi években a transzplantációra kerülő donor- vesék beültetés előtti úgynevezett „zéró biopsziákban”
és nem szelektált kadavervesékben rutin szövettani vizsgálattal az esetek 5–20%-ában glomeruláris IgA- lerakódást találtak mindennemű klinikai tünet nélkül [7, 8]. A beültetésre váró vesék 1,6%-ában írták le az IgAN teljes szövettani képét az IgA mellett IgG és C3 lerakódásával és mesangialis sejtproliferációval [8]. Az ismételt vesebiopsziákban a lerakódott IgA spontán eltű- nését észlelték a natív és a transzplantált vesékben egy-
aránt [9, 10]. Tehát az IgAN gyakoribb, mint gondol- nánk, de csak az esetek egy részében okoz klinikai tüneteket; az IgA-lerakódás reverzíbilis lehet. Egyelőre nem tudjuk, hogy a tünetmentes IgA-lerakódás egy ár- tatlan jelenség vagy az IgAN kezdeti stádiumát jelenti.
Az elmúlt években néhány érdekes új megfi gyelést kö- zöltek az IgAN patogenezisével kapcsolatban, és számos, részben véletlen besorolásos, kontrollált terápiás vizsgá- lat is befejeződött. Közleményünkben ezeket az új isme- reteket és az említett vizsgálatok eredménye alapján mó- dosított, naprakész terápiás ajánlást foglaljuk össze.
Az IgAN patogenezise
Az IgAN kialakulásához legalább négyféle folyamat járul hozzá:
1. A keringő IgA-szint emelkedése az IgAN-ben szen- vedő betegek <50%-ában mutatható ki. A kétféle (IgA1 és IgA2) IgA-immunglobulin közül azonban csak az IgA1 mennyisége nő meg a betegek keringésé- ben, illetve rakódik le a glomerulusokban [11]. Ez az IgA1 kóros szerkezetű, nyaki régiójában a galaktóz- és esetenként a sziálsavmolekulák mennyisége is csök- kent. A kóros szerkezetű IgA1 kialakulásának geneti- kai hátteréről gyűlnek az ismeretek [12].
2–3. A kóros IgA1 autoantigénné válhat, amely ellen el- sősorban IgG, ritkábban IgA típusú antitesteket mu- tattak ki a keringésben [13]. Valószínű, hogy az így keletkező IgA1-IgG immunkomplexek rakódnak le a betegek glomerulusaiban. Egy másik elmélet szerint a galaktózhiányos IgA1-molekulák a keringésben aggregálódnak, majd egy második lépésben lekötőd- nek a glomeruláris mesangiumban levő gliko protein- receptorokhoz. Ezekhez az autoantigénné váló IgA1 molekulákhoz kötődnek azután egy harmadik lépés- ben a keringő IgA1 elleni autoantitestek [14]. Tehát az IgAN számos vonatkozásban az autoimmun be- tegségek vonásait mutatja. Az autoantigének és az autoantitestek mucosalis (tonsilla, bél) vagy csontve- lői eredetűek.
4. A lerakódott vagy helyben keletkező immunkomp- lexek aktiválják a mesangium sejtjeit, ami sejtproliferá- cióhoz, citokinek, kemokinek és extracelluláris mátrix keletkezéséhez vezet következményes komplement- aktivációval, majd glomeruláris károsodással [12, 15].
Az elmúlt években a keringő galaktózhiányos IgA1 ki- mutatására egy lektinkötésen alapuló ELISA-vizsgálatot dolgoztak ki [16]. A tesztet azonban még standardizálni és validálni kell további vizsgálatokkal különböző popu- lációkon. Az a tény azonban rendkívül biztató, hogy ren- delkezünk egy olyan, nem invazív, 90%-os specifi citású és 76%-os szenzitivitású diagnosztikai teszttel, amelyet a közeljövőben már valószínűleg fel tudunk használni az IgAN kimutatásában.
A kórosan glikozilált IgA1 nemcsak az IgAN-ben szenvedő betegekben, de rokonaikban is nagy gyakori- sággal és magas titerben keletkezik, anélkül, hogy ezek
az egyének a vesebetegség bárminemű klinikai tünetét mutatnák. Ezek az adatok is amellett szólnak, hogy a kó- ros IgA1 önmagában nem elegendő az IgAN kialakulá- sához [17]. További tisztázásra váró kérdés, hogy a glomeruláris mesangiumban lerakódó vagy helyben ke- letkező IgA1-IgG immunkomplexek miért csak a bete- gek egy részében okoznak lokális gyulladást, amely a mesangialis sejtek proliferációjával és a mesangialis mát- rix megszaporodásával, ritkán félholdak keletkezésével járhat.
Az IgAN kezelése
Az IgAN-ben szenvedő betegek kezelésének megválasz- tásánál számos szempontot kell mérlegelni. Mivel az IgAN patogeneziséről egyelőre csak hiányos ismeretek- kel rendelkezünk, a célzott, etiológiai alapú kezelési le- hetőségeink rendkívül korlátozottak. Az általános elvek átgondolása mellett az alkalmazandó kezelés kiválasztá- sánál mindig a kockázat–haszon arányát, azaz az elérhető eredmények függvényében a várható mellékhatásokat mérlegeljük (részleteket l. később).
Általános elvként elfogadható, hogy az IgAN-ben szenvedő betegek kezelési stratégiájának összeállítása előtt a következő teendők vannak:
1. Tájékozódó jellegű vizsgálatokat kell végezni a sze- kunder IgAN-k irányában, ha a klinikai kép nem egy- értelmű, elsősorban
a) a májfunkció tisztázása,
b) vírus (hepatitis B- és C-vírus, endémiás területe- ken emberi immunhiányt okozó vírus = humán immundefi cientia-vírus, HIV) szerológiai vizsgá- latok,
c) lupusmarkerek és
d) coeliakiamarkerek vizsgálata jön szóba.
2. Meg kell állapítani az adott betegre jellemző klinikai képet (részleteket lásd később), valamint a betegség stádiumát a szérumkreatinin-szintből becsült glo me- rulusfi ltrációs ráta (eGFR) alapján [18].
3. Fontos jelentősége van a vesebiopsziában észlelt szö- vettani elváltozásoknak [19, 20]:
– Az akut vagy a krónikus elváltozások dominálnak?
– Van-e jelentős mennyiségben friss, sejtes félhold- képződés?
– Van-e akut tubularis necrosis?
– Van-e minimal change glomerularis elváltozás tár- suló jelenlétére utaló elektronmikroszkópos kép?
– Vannak-e esetleg lupusvesére utaló elváltozások, azaz nagy mennyiségű IgG, IgA és IgM együttes lerakódása a glomerulusokban C3 és C1q-val együtt?
– Az újonnan publikált Oxford–klasszifi káció szerint a mesangialis és endocapillaris sejtproliferatio, a glo - merulosclerosis, a tubularis atrophia és az inter- stitialis fi brosis alkotják a legfontosabb elváltozáso- kat az IgAN kimenetele szempontjából [19, 20].
4. Meg kell becsülni a vesebetegség progressziójának valószínűségét [21, 22, 23]. Irodalmi adatok egyér- telműen igazolják, hogy az IgAN progressziója szem- pontjából legfontosabb
– a 24 órás vizeletfehérje- (albumin-) ürítés mennyi- sége [24, 25],
– a betegség felismerésekor észlelt vesefunkció (GFR),
– a vérnyomás értéke (több mérés eredményének át- laga vagy az ambuláns vérnyomás-monitorozás, ABPM alapján) [26, 27, 28, 29].
Bár az erre vonatkozó egyértelmű állásfoglalás csak most van kialakulóban, tapasztalataink és néhány közle- mény szerint az IgAN lefolyását a hypertonia mellett a metabolikus szindróma egyéb paramétereinek a jelenléte is befolyásolja [30, 31, 32, 33, 34]:
– a kóros cukoranyagcsere (a hemoglobin A1C szintje vagy az orális glükózterhelés alapján);
– a dyslipidaemia (az atherogen és védő lipidek: összes koleszterin, LDL-koleszterin, triglicerid, illetve HDL- koleszterin szintje), valamint az emelkedett húgysav- szint és
– az obesitas (a testtömegindex [BMI], valamint a haskörfogat értéke alapján).
Az IgAN kezelésének elméleti lehetőségei Az IgA keletkezésének csökkentése
Nem ismert olyan kezelési eljárás, amellyel csökkenteni lehetne a kóros glikozilációjú IgA1-molekulák keletkezé- sét. Tonsillectomia után több vizsgálat igazolta és ma- gunk is észleltük a makroszkópos haematuriás esemé- nyek számának csökkenését, amelyet a mucosaeredetű antigének csökkenésével magyaráznak. Azonban az IgA1 keletkezésére és a betegek hosszú távú túlélésére gyako- rolt kedvező hatást egyelőre véletlen besorolásos, kont- rollált vizsgálatok nem igazolták [35, 36, 37]. A ton sil- lectomia plusz immunoszuppresszív kezelés hatását lásd később.
Az IgA glomeruláris lerakódásának megelőzése, illetve a lerakódott IgA-molekulák eltávolítása
Egyelőre nem tudjuk befolyásolni ezeket a folyamatokat.
Az a tény, hogy a transzplantált vesékben gyakran kiújul az IgAN, arra utal, hogy a transzplantált betegekben al- kalmazott immunoszuppresszív kezelés nem tudja kivé- deni az IgA glomeruláris lerakódását.
Az IgA lerakódását követő immunológiai és gyulladásos események befolyásolása
A szteroid és kombinált immunoszuppresszív kezelé- sek eredményességét és létjogosultságát a későbbiekben rész letezzük.
Az IgAN kezelésének gyakorlati lehetőségei
Ma már egyértelmű, hogy primer és szekunder IgAN- ben egyaránt a terápiát általános vesevédő kezeléssel kell kezdeni. Emellett szekunder IgAN-ben az együttesen előforduló, feltételezetten oki szerepet játszó gyulladá- sos vagy immunológiai eredetű betegséget is kezelni kell kezdettől fogva.
Az IgAN-ben szenvedő betegek általános vesevédő kezelési lehetőségeit az 1. táblázatban összegeztük [38].
Saját gyakorlatunkat a következőkben foglaljuk össze:
Diéta: Normális vesefunkció esetén 0,8–1,0 g/ttkg/
nap fehérjetartalmú, sószegény, atherogen lipidekben szegény, húgysavszegény (a húsok közül elsősorban csirke, pulyka és hal fogyasztása ajánlott) diétát javas- lunk. A vesefunkció romlása esetén a becsült GFR (eGFR) értékének csökkenésével párhuzamosan csök- kentjük az étrend fehérjetartalmát. Nagyobb mennyi- ségű proteinuria esetén a vizelettel ürített fehérje meny- nyiségét hozzáadjuk az ajánlott napi fehérjebevitelhez.
A diétát szakképzett dietetikus tanítja be.
A vérnyomás normalizálása: Az első választandó sze- rek: angiotenzinkonvertáló enzim (ACE-) gátló vagy angiotenzinreceptor-blokkoló (ARB), vagy – ha a két szer dózisának feltitrálása után sem normális a vérnyo- más – a kettő kombinációja [39, 40]. A vérnyomás cél- értéke: <130/80 Hgmm.
A betegeket vérnyomásuk rendszeres ellenőrzésére, a mért értékek feljegyzésére és a kontrollvizsgálatok al- kalmával ezeknek a jegyzeteknek a bemutatására kérjük.
A metabolikus szindróma egyéb paramétereinek norma- lizálása: A lipidszintek normalizálására a diétán kívül el- sősorban statinkezelést, a húgysavszint normalizálására a diétán kívül allopurinolkezelést alkalmazunk. A testsúly-
1. táblázat Komplex vesevédő kezelés IgAN-ben ([38], módosítva, kiegé- szítve)
1. szintű ajánlások
– Diéta fehérjetartalmának meghatározása a vesefunkció és a proteinuria alapján.
– Vérnyomás normalizálása.
– Gyógyszeres kezelés:
= ACE-gátló vagy ARB, vagy a kettő kombinációja.
= Dihidropiridin kalciumcsatorna-blokkolók (CCB) adásának kerülése.
2. szintű ajánlások
– Diéta: az ételek sótartalmának csökkentése.
– A dohányzás (aktív és passzív is) abbahagyása.
– Gyógyszeres kezelés:
= Nem dihidropiridin-CCB kezelés.
= Béta-blokkoló kezelés.
= Allopurinolkezelés.
– A metabolikus szindróma minden komponensének a megfelelő kezelése.
Egyéb lehetőségek az IgAN progressziójának csökkentésében – Testsúly normalizálása diétával és rendszeres fi zikai aktivitással.
– D-vitamin-kezelés D-vitamin-hiányban.
– Nem szteroid gyulladásgátlók (NSAID) adásának kerülése.
– Nephrotoxicus szerek adásának kerülése.
felesleggel rendelkező betegek számára dietetikusunk speciális diétát állít össze, amelynek ismeretét és betartá- sát időnként ellenőrzi. A diabeteses betegek kezelését diabetológussal együtt állítjuk be és ellenőrizzük.
Betegeinket az aktív és a passzív dohányzás mellőzésére kérjük.
Betegeinket rendszeres, mérsékelt intenzitású fi zikai aktivitással járó tevékenységekre biztatjuk, elsősorban kerékpár, szobakerékpár használatát, sétákat vagy úszást javaslunk heti négy–öt alkalommal, alkalmanként 20–30 percig. A betegeket testsúlyuk rendszeres ellenőrzésére kérjük.
A vesevédő kezeléseket az 1. táblázatban részletezzük.
A táblázat adatainak összeállításánál a rendelkezésre álló evidenciák mellett az általánosan elfogadott tapasztala- tok adatait is fi gyelembe vettük. Utóbbiak nemcsak az IgAN-re, hanem általában a krónikus vesebetegségekre is vonatkoznak.
Kezelési javaslat a klinikai kép alapján
Az általános vesevédő kezelés mellett a további kezelést elsősorban a klinikai kép alapján, egyénre szabottan állít- juk össze. Először az egyes kezelésekkel összegyűlt ta- pasztalatokat ismertetjük, majd azok alkalmazási lehető- ségeit az egyes klinikai képekben.
Az IgA-nephropathiás betegek kezelése immunoszuppresszív és gyulladáscsökkentő gyógyszerekkel
Kortikoszteroidok
Három, véletlen besorolásos, kontrollált vizsgálat sze- rint, amelyet proteinuriás, részben nephroticus nagy- ságrendű proteinuriás, relatíve megőrzött vesefunkciójú (GFR >50 ml/min) betegekben végeztek, a hat hónapos szteroidkezelés csökkentette a proteinuriát és a veseelég- telenség kialakulásának valószínűségét. Az első vizs gá- latban kombinált lökés- és per os kezelést, a másik kettő- ben csak per os szteroidkezelést alkalmaztak, azonos hatékonysággal [41, 42, 43]. Egy kisebb, de hosszabb ideig tartó (12 hónap) vizsgálatban a másnaponta adott szteroidkezelés nem bizonyult eredményesebbnek a második év végén történt ellenőrzés alapján [44]. Ha- sonlóan ineffektív volt egy kétéves vizsgálat Japánban, amelyben kis dózisú szteroidot (20 mg/nap) alkalmaz- tak [43]. Meglepő, hogy a két Pozzi-féle vizsgálatban, amelyekben nagy adagú, részben infúziós lökéskeze- lést alkalmaztak, a mellékhatások minimálisak voltak [41, 42].
Sajnálatos módon ezeknek a vizsgálatoknak a nagy ré- sze akkor készült, amikor még nem volt ismert a komp- lex vesevédő kezelés hatékonysága. Katafuchi és mtsai visszamenőleg elemezték 702, IgAN-ben szenvedő be- teg kórtörténetét [45]. Vizsgálatuk szerint a szteroidos lökéskezelés és az ACE-gátló kezelés is egyaránt csök-
kentették – külön-külön adva is – a betegség progresz- szióját. A STOP-IgAN vizsgálat első hat hónapjában (amelyben renin-angiotenzin blokkolókat titráltak fel a maximális proteinuriacsökkentő hatás eléréséig) a bete- gek döntő többségében a proteinuria >0,75 g/24 órára csökkent anélkül, hogy szteroidkezelést alkalmaztak volna [38, 46]. A szteroidkezelés és a tonsillectomia kombinációjával elsősorban ázsiai betegekben szereztek kedvező tapasztalatokat [47, 48].
Összefoglalva a rendelkezésre álló adatok alapján:
A proteinuriás, progresszióra hajlamos IgA-nephropa- thiás betegeket először agresszív vesevédő kezelésben kell részesíteni. Ha ezzel a kezeléssel a proteinuria nem csökken <1 g/24 órára három–hat hónap alatt, csak akkor javasolt a szteroidkezelés, de az is csak a relatíve megtartott vesefunkciójú (GFR >50 ml/min) betegek- ben a Pozzi és mtsai által alkalmazott séma szerint [41, 42]. Nem érdemes kis adagú, rövid ideig tartó, más- naponként adott szteroidkezelést alkalmazni.
Immunoszuppresszív kombinációs kezelések
Retrospektív vizsgálatokban szteroidot és cyclophospha- midot vagy azathioprint kapott betegekben a progresz- szió csökkenését észlelték, a kontrollcsoporttal összeha- sonlítva [49, 50, 51]. Két másik vizsgálatban cyclo - phosphamid, dipyridamol+warfarin kezelés alkalmazá- sával a vesefunkció javulását nem észlelték [52, 53].
Ballardie és mtsai gyors progressziójú IgAN-ben szenve- dő betegek randomizált vizsgálatában cyclophosphami- dot (majd helyette adott azathioprint)+szteroid keze- lést hasonlítottak össze kontrollokkal. Az immuno- szupresszív kezelést kapott csoportban jobb volt a bete- gek túlélése, azonban egyik csoportba tartozó beteg sem kapott ideális RAAS-gátló kezelést [54]. Végül Pozzi és mtsai szteroidot vagy szteroidot+azathioprint kapott betegek összehasonlítása során nem észleltek különb- séget a két betegcsoport progresszivitásában 4,9 év múl- va [55]. Ugyanakkor a kombinált immunoszuppresszív kezelések gyakori, esetenként súlyos mellékhatásokkal jártak.
Összefoglalva: A kombinált immunoszuppresszív ke- zelés csak gyors progressziójú glomerulonephritis vagy vasculitis képében jelentkező IgAN-ben javasolható, egyéb esetekben nem indokolt.
Mycophenolat mofetil (MMF-) monoterápia
Mind ez ideig négy véletlen besorolásos, kontrollált vizs- gálat eredményei ismertek, ezekben a vizsgálatokban az MMF-et nagy rizikójú betegekben alkalmazták. A két kínai vizsgálatban, szteroid- vagy ACE-gátló kezeléssel összehasonlítva az MMF-csoport betegeiben jobban csökkent a proteinuria [56, 57]. A belga és az amerikai tanulmányban, fehér bőrű betegekben az MMF nem csökkentette a proteinuriát [58, 59].
Összefoglalva: Az eddigi tapasztalatok alapján az MMF-kezelés fehér bőrű, IgAN-ben szenvedő betegek számára nem javasolt. A hazai gyógyszerszabályok sze- rint erre nincs is mód.
Egyéb immunoszuppressziós monoterápiák
A cyclosporin A- és a mizoribinkezeléssel kapcsolatos közlések egyelőre nem biztatóak [38].
Egyéb kezelések
Halolaj
A halolaj előnyös cardiovascularis hatásai jól ismertek, például csökkenti a vérnyomást és a trigliceridszintet, valamint a nyugalmi pulzusszámot. Az IgAN-ben szen- vedő betegekben a vesebetegségre gyakorolt hatása egy- előre nem egyértelmű. Donadio és mtsai közölték a leghosszabb ideig követett, legnagyobb beteganyagot érintő vizsgálatokat. Eredményeik alapján a halolaj javítja a betegek túlélését, de szignifi kánsan nem csökkenti a proteinuriát [60]. Nagy rizikójú, IgAN-ben szenvedő betegekben nagy adagú és kis adagú halolajkezelést ösz- szehasonlítva nem észleltek különbséget a két csoport között a vesefunkció csökkenésének ütemében [61]. Egy rövid (hat hónapos), véletlen besorolásos, kontrollcso- portos vizsgálatban a halolaj plusz ACE-gátló és ARB- kezelés jobban csökkentette a proteinuriát, mint a kizá- rólagos ACE-inhibitor és ARB-kezelés [62]. Egy másik véletlen besorolásos, kontrollcsoportos, kétéves vizsgá- latban szteroid- és halolajkezelést hasonlítottak össze és nem találtak semmilyen különbséget a kezelt csoportok és a kontrollcsoport között. Ugyanakkor Dillon, vala- mint Strippoli és mtsai metaanalízise szerint a betegség kimenetelét illetően statisztikailag szignifi káns különb- ség a halolajjal kezelt és nem kezelt csoportok között nem észlelhető [63, 64].
Konkrét kezelési javaslatok a klinika képek alapján
Minimális vizeleteltérések (mérsékelt fokú proteinuria,
<0,5–1 g/24 óra és/vagy mikroszkópos haematuria, többnyire dysmorph vörösvérsejtekkel, normális a GFR és a vérnyomás, a lefolyás során nincs vagy csak minimális a progresszió):
Szakmai ajánlásokon nyugvó specifi kus kezelés nin- csen. A saját gyakorlatunkban a betegeket félévente–
évente ellenőrizzük, általános vesevédő kezelést javas- lunk, amelynek paramétereit szükség szerint alkalmazzuk és módosítjuk.
Mérsékelt fokú, nem nephroticus nagyságrendű pro tein- uria (>1 g/24 óra, de <3,5 g/24 óra) mikroszkópos haematuriával (dysmorph vörösvérsejtekkel) vagy a nél- kül, normális vagy kissé beszűkült GRF, normális vér-
nyomás vagy hypertonia a lefolyás során lassú progresz- szióval:
A mindenkinél alkalmazott általános vesevédő kezelés mellett, annak részeként ACE-gátló vagy ARB-kezelést alkalmazunk (esetleg a kettő kombinációját), amely a vérnyomás normalizálásán kívül a proteinuriát is csök- kenti. Az alkalmazott szer adagját lassan feltitráljuk a maximálisan adható mennyiségig szoros vérnyomáskont- roll mellett. Cél: hypertonia esetén a vérnyomás célérté- kének (<130/80 Hgmm) az elérése mellett a proteinuria
<0,5–1 g/24 óra mennyiségre való csökkentése. Ha a pro teinuria a gyógyszerek maximális adagja mellett mini- mum három–hat hónapos kezelés után sem csökken 1 g/24 óra alá, a GFR értéke normális vagy lassan csök- ken, de >50 ml/min, és az ultrahangos vizsgálat szerint a vesék nagysága normális vagy legfeljebb csak kisfokú csökkenést mutat, szteroid adása mérlegelendő (40 mg/
nap, amelyet 10 mg/napig csökkentünk két év alatt). Ha a proteinuria az ACE/ARB kezelésre megfelelően nem csökken, a GFR <50 ml/min és az ultrahangos vizsgálat a vesék egyértelmű zsugorodását mutatja, az ACE-gátló vagy ARB-kezelés mellé halolaj adása jön elsősorban szó- ba 12 g/nap mennyiségben hat hónapig adva. A néhány irodalmi adat alapján a halolaj nem egyértelműen csök- kenti a proteinuriát és a progressziót, mivel azonban mellékhatása nincsen, többen alkalmazzák [60, 61, 62].
Munkacsoportunknak a halolajkezeléssel kapcsolatos számottevő tapasztalata nincsen.
Nephrosisszindróma vagy nephroticus nagyságrendű proteinuria: Bár 3–3,5 gr/nap körüli proteinuria nem ritka IgAN-ben (főleg rosszul beállított hypertoniás betegekben fordul elő), a teljes nephrosisszindróma kialakulása ritka. Először ki kell zárni a vesebiopszia elektronmikroszkópos vizsgálatával azokat az eseteket, amelyekben az IgAN mellett minimal change-re utaló szövettani elváltozások is kimutathatóak [65]. Ezekben az esetekben a minimal change-ben javasolt kezelés ajánlott, például prednisolon adása (0,5–1 mg/kg/nap maximum nyolc hétig), amelynek adagját lassan csök- kentjük. Egy kisebb vizsgálatban négy hónapos, 40–
60 mg/nap kezdő dózisú per os prednisolonkezelés után a proteinuria csökkenését írták le, a betegség progresz- sziója azonban nem csökkent [65]. Saját betegeink köré- ben az általános vesevédő kezelés mellett nagyon ritka volt a nephroticus nagyságrendű proteinuria tartós fenn- maradása. Ezért a szteroidkezeléssel számottevő tapasz- talatunk nincsen.
Rekurráló makroszkópos haematuria (normális vese- funkcióval): Megfelelő hidrálás és általános vesevédő ke- zelés javasolható a betegek szoros megfi gyelése mellett.
Nincs egyértelmű állásfoglalás a klinikai képet gyakran megelőző felső légúti infekciók elhúzódó antibiotikus kezelését illetően, illetve a tonsillectomia effektivitását illetően [38]. Ugyanakkor azonban ismételt tonsillitiseket követő, az IgAN akut exacerbatiójára utaló makroszkó- pos haematuriás epizódok miatt munkacsoportunk fül- orr-gégészeti konzílium alapján minden alkalommal mérlegeli a tonsillectomia elvégzésének lehetőségét.
Makroszkópos hematuria (akut veseelégtelenséggel):
Ha az IgAN lefolyása során a fenti klinikai kép alakul ki és a vesefunkció néhány napon belül nem javul, akkor az IgAN további kezelését – ezekben a ritka esetekben – csak az ismételten elvégzett vesebiopszia alapján lehet megtervezni. Kétféle szövettani elváltozás valószínű:
a) Akut tubularis necrosis intratubularis vörösvérsejt-ci- linderekkel: nincs specifi kus kezelése.
b) Félholdas, gyors progressziójú IgAN: A bevezető ke- zelési javaslat: prednisolon 0,5–1 mg/ttkg/nap per os maximum nyolc hétig plusz cyclophosphamid 2 mg/ttkg/nap maximum nyolc hétig per os vagy iv., a két lehetőség közül mi az iv. adagolást részesítjük előnyben. Súlyos esetben a plazmaferéziskezelések is szóba jöhetnek.
Fenntartó kezelési javaslat: prednisolon per os lassan csökkentett adagban plusz azathioprin 2,5 mg/ttkg/
nap.
Következtetések
Az IgAN kezelése még napjainkban sem megoldott.
A komplex vesevédő kezelés elengedhetetlen minden be- teg esetében. A fenn részletezett válogatott esetekben a klinikai kép és a szövettani elváltozások együttes fi gye- lembevétele alapján az immunoszuppresszív kezelésnek is helye van. Nem hallgathatjuk el, hogy a javaslataink az európai és saját tapasztalatainkat tükrözik, míg a távol- keleti országokban az IgAN immunoszuppresszív keze- lése sokkal inkább elfogadott.
Köszönetnyilvánítás
A közlemény a TÁMOP 422B tudományos műhelyek támogatási pályázat segítségével, a Pécsi Tudomány egyetem Klinikai Doktori Iskola (vezető: Prof. Dr. Komoly Sámuel) Nephrologia programjának (vezető: Prof. Dr. Nagy Judit) keretén belül készült.
Irodalom
[1] D’Amico, G.: The commonest glomerulonephritis in the world:
IgA nephropathy. Q. J. Med., 1987, 64, 709–727.
[2] Lai, F. M.: Histopathology, immunofl uorescence and ultrastruc- tural examination. In: Recent advances in IgA nephropathy. Ed.:
Lai, K. N. World Scientifi c Publ. Co., New Yersey, 2009, 37–53.
[3] Nagy, J., Kovács, T.: Special clinical syndromes. In: Recent ad- vances in IgA nephropathy. Ed.: Lai, K. N. World Scientifi c Publ.
Co., New Yersey, 2009, 121–138.
[4] Davin, J. C., ten Berge, I. J., Weening, J.: What is the difference between IgA nephropathy and Henoch-Schönlein purpura ne- phritis? Kidney Int., 2001, 59, 823–834.
[5] Coppo, R., Nagy, J.: IgA nephropathies. In ESPN (European So- ciety for Pediatric Nephrology) Handbook. Ed.: Cochat, P.
Medcom, Lyon Editor, France, 2002, 275–283.
[6] Feehally, J., Farall, M., Boland, A. és mtsai: HLA has strongest association with IgA nephropathy in genome-wide studies. J.
Am. Soc. Nephrol., 2010, 21, 1791–1797.
[7] Waldherr, R., Rambausek, M., Duncker, W. D. és mtsai: Frequen- cy of mesangial IgA deposits in a non-selected autopsy reries.
Nephrol. Dial. Transplant., 1989, 4, 943–946.
[8] Suzuki, K., Honda, K., Tanabe, K. és mtsai: Incidence of latent mesangial IgA deposition in renal allograft donors in Japan. Kid- ney Int., 2003, 63, 2286–2294.
[9] Shima, Y., Nakanishi, K., Kamei, K. és mtsai: Disappearance of glomerular IgA deposits in childhood IgA nephropathy showing diffuse mesangial proliferation after 2 years of combination/
prednisolone therapy. Nephrol. Dial. Transplant., 2011, 26, 163–169.
[10] Cuevas, X., Lloveras, J., Mir, M. és mtsai: Disappearance of me- sangial IgA deposits from the kidneys of two donors after trans- plantation. Transplant. Proc., 1987, 19, 2208–2209.
[11] Moldoveaunu, Z., Wyatt, R. J., Lee, J. és mtsai: Patients with IgA nephropathy have increased serum galactose-defi cient IgA1 lev- els. Kidney Int., 2007, 71, 1148–1154.
[12] Suzuki, H., Kiryluk, K., Novak, J. és mtsai: The pathophysiology of IgA nephropathy. J. Am. Soc. Nephrol., 2011, 22, 1795–
1780.
[13] Suzuki, H., Moldoveaunu, Z., Hall, S. és mtsai: IgA 1-secreting cell lines from patients with IgA nephropathy produce aberrantly glycosylated IgA1. J. Clin. Invest., 2008, 118, 629–639.
[14] Glassock, R. J.: Analyzing antibody activity in IgA nephropathy.
J. Clin. Invest., 2009, 119, 1450–1452.
[15] Novak, J., Vu, H. L., Novak, L. és mtsai: Interactions of human mesangial cells with IgA and IgA-containing circulating immune complexes. Kidney Int., 2002, 62, 465–475.
[16] Moldoveau, Z., Wyatt, T. J., Lee, J. Y. és mtsai: Patients with IgA nephropathy have increased serum galactose-defi cient IgA1 lev- els. Kidney Int., 2007, 71, 1148–1154.
[17] Glassock, R. J.: The pathogenesis of IgA nephropathy. Curr.
Opin. Nephrol. Hypertens., 2011, 20, 153–160.
[18] Rauta, V., Finne, P., Fagerudd, J. és mtsai: Factors associated with progression of IgA nephropathy are related to kidney func- tion – a model for estimating risk of progression in mild disease.
Clin. Nephrol., 2002, 58, 85–94.
[19] Roberts, I. S., Cook, H. T., Troyanov, S., et al., A Working Group of the International IgA Nephropathy Network and the Renal Pa- thology Society: The Oxford classifi cation of IgAN: pathology defi nitions, correlations, and reproducibility. Kidney Int., 2009, 76, 546–556.
[20] Cattran, D. C., Coppo, R., Cook, H. T., et al., A Working Group of the International IgA Nephropathy Network and the Renal Pathology Society: The Oxford classifi cation of IgA nephropathy:
rationale, clinicopathological correlations, and classifi cation.
Kidney Int., 2009, 76, 534–545.
[21] Li, P. K., Ho, K. K., Szeto, C. C. és mtsai: Prognostic indicators of IgAN in the Chinese – Clinical and pathological perspectives.
Nephrol. Dial. Transplant., 2002, 17, 64–69.
[22] Goto, M., Wakai, K., Kawamura, T. és mtsai: A scoring system to predict renal outcome in IgA nephropathy: a nationwide 10-year prospective cohort study. Nephrol. Dial. Transplant., 2009, 24, 3068–3074.
[23] Nagy J., Kovács T., Degrell P. és mtsai: Az effektív multiplex vesevédő kezelések alapja egy, a renális rizikót mérő pontrend- szer. Hippocrates, 2008, 10, 82–85.
[24] Reich, H. N., Troyanov, S., Scholey, J. W. és mtsa: Remission of proteinuria improves prognosis in IgAN. J. Am. Soc. Nephrol., 2007, 18, 3177–3183.
[25] Donadio, J. V., Bergstralh, E. J., Grande, J. P. és mtsa: Proteinuria patterns and their association with subsequent end-stage renal diasease in IgA nephropathy. Nephrol. Dial. Transplant., 2002, 17, 1197–1203.
[26] Kanno, Y., Okada, H., Saruta, T. és mtsa: Blood pressure reduc- tion associated with preservation of kidney function in hyperten- sive patients with IgAN: a 3-year follow-up. Clin. Nephrol., 2000, 54, 360–365.
[27] Sarafi dis, P. A., Khosla, N., Bakris, G. L.: Antihypertensive thera- py in the presence of proteinuria. Am. J. Kidney Dis., 2007, 49, 12–26.
[28] Coppo, R., D’Amico, G.: Factors predicting progression of IgA nephropathies. J. Nephrol., 2005, 18, 503–512.
[29] Nagy, J., Kovács, T., Wittmann, I.: Renal protection in IgA ne- phropathy requires strict blood pressure control. Nephrol. Dial.
Transplant., 2005, 20, 1533–1539.
[30] Nagy J., Kovács T., Vas T. és mtsai: Metabolikus szindróma és a vesék. Hypertonia Nephrologia, 2008, 12, 173–177.
[31] Hsu, C. Y., McCulloch, C. E., Iribarren, C.: Body mass index and risk for end-stage renal disease. Ann. Intern. Med., 2006, 144, 21–28.
[32] Bonnet, F., Deprele, C., Sassolas, A. és mtsai: Excessive body weight as a new independent risk factor for clinical and patholo- gial progression in primary IgA nephritis. Am. J. Kidney Dis., 2001, 37, 720–727.
[33] Tanaka, M., Tsujii, T., Komiya, T. és mtsai: Clinicopathological infl uence of obesity in IgA nephropathy: Comparative study of 74 patients. Contrib. Nephrol., 2007, 157, 90–93.
[34] Navaneethan, S. D., Yehnert, H., Moustarah, F. és mtsai: Weight loss interventions in chronic kidney disease: A systematic review and meta-analysis. Clin. J. Am. Soc. Nephrol., 2009, 4, 1565–
1574.
[35] Rasche, F. M., Schwarz, A., Keller, F.: Tonsillectomy does not pre- vent a progressive course in IgAN. Clin. Nephrol., 1999, 51, 147–152.
[36] Piccoli, A., Codognotto, M., Tabbi, M. G. és mtsai: Infl uence of tonsillectomy on the progression of mesangioproliferative glo- merulonephritis. Nephrol. Dial. Transplant., 2010, 25, 2583–
2589.
[37] Kovács T., Vas T., Barta J. és mtsai: Tonsillectomia és az IgA ne- phropathia. Hypertonia Nephrologia, 2002, 6, 228–231.
[38] Floege, J., Eitner, F.: Current therapy for IgA nephropathy. J.
Am. Soc. Nephrol. 2011, 22, 1785–1794.
[39] Li, P. K., Leung, C. B., Chow, K. M. és mtsai: Hong Kong study using Valsartan in IgAN (HKVIN) – A double-blind randomized placebo-controlled study. Am. J. Kidney Dis., 2006, 47, 751–
760.
[40] Praga, M., Guitierrez, E., Gonzalez, E. és mtsai: Treatment of IgAN with ACE inhibitors: A randomized and controlled trial.
J. Am. Soc. Nephrol., 2003, 14, 1578–1583.
[41] Pozzi, C., Bolasco, P. G., Fogazzi, G. B. és mtsai: Corticosteroids in IgA nephropathy: A randomised controlled trial. Lancet, 1999, 353, 883–887.
[42] Pozzi, C., Andrulli, S., Del Vecchio, L. és mtsai: Corticosteroid effectiveness in IgAN: long-term results of a randomized, con- trolled trial. J. Am. Soc. Nephrol., 2004, 15, 157–163.
[43] Katafuchi, R., Ikeda, K., Mizumasa, T. és mtsai: Controlled, pro- spective trial of steroid treatment in IgAN: a limitation of low- dose prednisolone therapy. Am. J. Kidney Dis., 2003, 41, 972–
983.
[44] Hogg, R. J., Lee, J., Nardelli, N. és mtsai: Clinical trial to evaluate omega-3 fatty acids and alternate prednisolone in patients with IgA nephropathy: Report from the Southwest Pediatric Neph- rology Study Group. Clin. J. Am. Soc. Nephrol., 2006, 1, 467–
474.
[45] Katafuchi, R., Ninomiya, T., Mizumasa, T. és mtsai: The im- provement of renal survival with steroid pulse therapy in IgA nephropathy. Nephrol. Dial. Transplant., 2008, 23, 3915–3920.
[46] Eitner, F., Ackermann, D., Hilgers, R. D. és mtsai: Supportive versus immunosuppressive therapy of progressive IgA nephropa- thy (STOP) IgAN trial: Rationale and study protocol. J. Neph- rol., 2008, 21, 284–289.
[47] Hotta, O., Miyazaki, M., Furuta, T. és mtsai: Tonsillectomy and steroid pulse therapy signifi cantly impact on clinical remission in patients with IgAN. Am. J. Kidney Dis., 2001, 38, 736–743.
[48] Komatsu, H., Fujimoto, S., Hara, S. és mtsai: Effect of tonsillec- tomy plus steroid pulse therapy on clinical remission of IgAN:
a controlled study. Clin. J. Am. Soc. Nephrol., 2008, 3, 1301–
1307.
[49] Goumenos, D. S., Davlouros, P., El Nahas, A. M. és mtsai: Predni- solone and azathioprine in IgA nephropathy – a ten-year follow- up study. Nephron. Clin. Pract., 2003, 93, C58–C68.
[50] Chen, K. J., Cheng, C. H., Wu, M. J. és mtsai: Effect of cortico- steroid and cyclophosphamide in IgA nephropathy patients with heavy proteinuria and/or moderate-severe pathological changes.
J. Chin. Med. Assoc., 2003, 66, 263–270.
[51] Tsuruya, K., Harada, A., Hirakata, H. és mtsai: Combination therapy using prednisolone and cyslophosphamide slows the progression of moderately advanced IgA nephropathy. Clin.
Nephrol., 2000, 53, 1–9.
[52] Woo, K. T., Lee, G. S., Lau, Y. K. és mtsai: Effects of triple therapy in IgA nephritis: A follow-up study 5 years later. Clin. Nephrol., 1991, 36, 60–66.
[53] Walker, R. G., Yu, S. H., Owen, J. E. és mtsa: The treatment of mesangial IgA nephropathy with cyclophosphamide, dipyrida- mole and warfarin: a two-year prospective trial. Clin. Nephrol., 1990, 34, 103–107.
[54] Ballardie, F. W., Roberts, I. S.: Controlled prospective trial of prednisolone and cytotoxics in progressive IgAN. J. Am. Soc.
Nephrol., 2002, 13, 142–148.
[55] Pozzi, C., Andrulli, S., Pani, A. és mtsai: Addition of azathioprine to corticosteroids does not benefi t patients with IgA nephropa- thy. J. Am. Soc. Nephrol., 2010, 21, 1783–1790.
[56] Chen, X., Chen, P., Cai, G. és mtsai: A randomized control trial of mycophenolate mofetil treatment in severe IgA nephropathy.
Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 2002, 82, 796–801.
[57] Tang, S. C., Tang, A. W., Wong, S. S. és mtsai: Long-term study of mycophenolate mofetil treatment in IgA nephropathy. Kidney Int., 2010, 77, 543–549.
[58] Maes, B. D., Oyen, R., Claes, K. és mtsai: Mycophenolate mofetil in IgA nephropathy: results of a 3-year prospective placebo-con- trolled randomized study. Kidney Int., 2004, 65, 1842–1849.
[59] Frisch, G., Lin, J., Rosenstock, J. és mtsai: Mycophenolate mofetil (MMF) vs placebo in patients with moderately advanced IgA ne- phropathy: a double-blind randomized controlled trial. Nephrol.
Dial. Transplant., 2005, 20, 2139–2145.
[60] Donadio, J. V. Jr., Grande, J. P., Bergstralh, E. J., et al., fot the Mayo Nephrology Collaborative Group: The long-term outcome of patients with IgA nephropathy treated with fi sh oil in a con- trolled trial. J. Am. Soc. Nephrol., 1999, 10, 1772–1777.
[61] Donadio, J. V., Larson, T. S., Bergstrahl, E. J. és mtsai: A rand- omized trial of high-dose omega-3 fatty acids in severe IgAN. J.
Am. Soc. Nephrol., 2001, 12, 791–799.
[62] Ferraro, P. M., Ferraccioli, G. F., Gambaro, G. és mtsai: Com- bined treatment with renin-angiotensin system blockers and polyunsaturated fatty acids in proteinuric IgA nephropathy:
A randomized controlled trial. Nephrol. Dial. Transplant., 2009, 24, 156–160.
[63] Dillon, J. J.: Fish oil therapy for IgA nephropathy: Effi cacy and interstudy variability. J. Am. Soc. Nephrol., 1997, 8, 1739–1744.
[64] Strippoli, G. F., Manno, C., Schena, F. P.: An “evidence-based”
survey of therapeutic options for IgAN: assessment and criticism.
Am. J. Kidney. Dis., 2003, 41, 1129–1139.
[65] Lai, K. N., Lai, F. M., Chan, K. W. és mtsai: An overlapping syn- drome of IgAN and lipoid nephrosis. Am. J. Clin. Pathol., 1986, 86, 716–723.
(Nagy Judit dr., Pécs, Pacsirta u. 1., 7624 e-mail: judit.nagy@aok.pte.hu)
Megrendelését a journals@akkrt.hu e-mail címen, vagy a (06-1) 464 8221 fax számon várjuk.
Rendelje meg az
Orvosi Hetilap + MediArt
csomagot 15% KEDVEZMÉNNYEL
EGYÜTTES ELŐFIZETÉS ESETÉN 28 096 HELYETT 23 880 FT
MEDIART
Az orvosszakma kulturális folyóirata.
Témája az orvoslás kultúrtörténete, a tudomány és művészet kölcsönhatása.
Hiánypótló, szórakoztató kiadvány, a magyar sajtó egyedülálló színfoltja.
Megjelenés: 4 füzet/év Előfi zetési díj: 5196 Ft
ORVOSI HETILAP
A legrégebbi magyar orvosi sajtótermék, kiemelkedő szakmai színvonalat képvisel, gyakorlati tudást ad.
A klinikai és kísérletes orvostudomány területéről származó eredeti munkákat és összefoglaló tanulmányokat közöl.
Megjelenés: 52 füzet/év
Előfi zetési bónusz: előfi zetőként online hozzáfér a korábbi lapszámokhoz is.
Előfi zetési díj: 22 900 Ft
ELŐFIZETŐI AKCIÓ A 2012ES ÉVRE
AKADÉMIAI KIADÓ
Tudományos, Műszaki és Orvosi Szerkesztőség 1519 Budapest, Pf. 245
Kérjük, hogy megrendelésében jelezze, ha már 2011-ben is előfi zette valamelyik kiadványt!
